专利名称：一种高纯度卡培他滨的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药化工技术，具体地说，涉及一种高纯度卡培他滨的制备方法。
背景技术：
卡培他滨(Capecitabine)是由瑞士罗氏公司研制的新型抗肿瘤药物，于1998年被FDA批准在美国上市，商品名为XEL0DA(希罗达)；适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗；还适用于结肠癌、直肠癌的治疗。卡培他滨最早由罗氏公司合成，见1994年公开的欧洲专利EP60M54A1的报道。在此专利中制备卡培他滨成品的后处理及精制方法为将卡培他滨前体——5'-脱氧-2'， 3' -二-0-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞苷水解后，用二氯甲烷作为萃取溶剂， 蒸干，用乙酸乙酯溶解后，滴加正己烷得到卡培他滨固体。
权利要求
1.一种高纯度卡培他滨的制备方法，包括如下步骤a)卡培他滨粗品，溶于选自醚类或氯代烷烃类中至少一种的有机溶剂；b)向步骤a)所得到的溶液中加入烷烃类有机溶剂，从而析出白色固体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a)中所述的有机溶剂中醚类溶剂为 R1-0-R2，这里，Rl和R2各自独立地选自C1-C5直链或支链烷基，优选地，选自甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基；步骤a)中所述的有机溶剂中氯代烷烃为一氯代C1-C4烷烃、二氯代C1-C4烷烃或多氯代C1-C4烷烃，优选二氯甲烷、或氯仿。
3.根据权利要求1所述的方法，进一步地包括过滤和干燥步骤。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤b)中所述的烷烃类有机溶剂选自C5 C8 的直链烷烃，优选正己烷、正庚烷或正辛烷。
5.一种高纯度卡培他滨的制备方法，步骤如下a)卡培他滨前体一5'-脱氧-2'，3'-二-0-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞苷)的水解反应结束后，用醚类或氯代烃类有机溶剂萃取反应液，干燥；b)在-20°C 40°C温度下，缓慢滴加烷烃类有机溶剂；c)在-20°C 40°C温度下搅拌，析出白色固体；d)过滤，在20°C 40°C温度下真空干燥4 20小时，即得到高纯度的卡培他滨固体。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤a)中所述的有机溶剂中醚类溶剂为 R1-0-R2，这里，Rl和R2各自独立地选自C1-C5直链或支链烷基，优选地，选自甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基；更优选地，该醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚，最优选地，甲基叔丁基醚；步骤a)中所述的有机溶剂中氯代烷烃为一氯代C1-C4烷烃、二氯代C1-C4烷烃或多氯代C1-C4烷烃，优选二氯甲烷、或氯仿，更优选二氯甲烷。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤b)中所述的烷烃类有机溶剂选自C5 C8 的直链烷烃，优选正己烷、正庚烷或正辛烷。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤b)中的滴加温度20°C 25°C；步骤c)中的析出卡培他滨的温度20°C 25°C。
9.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤a)所述的卡培他滨与有机溶剂的重量体积比例为1 1 1 20，优选1 4 1 8。
10.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤b)中所述的有机溶剂的比例，按步骤a)有机溶剂与步骤b)有机溶剂的体积比例为1 1 1 20，优选1 3 1 5。
全文摘要
本发明公开了一种高纯度卡培他滨的制备方法，其特点是将卡培他滨前体——5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞苷的氢氧化钠水解液调节pH，浓缩，用醚类或卤代烃类等有机溶剂萃取，干燥，无需蒸馏，直接加入烷烃类有机溶剂；从而析出高纯度的卡培他滨。本发明设计了一种全新的卡培他滨精制方法，使卡培他滨纯度明显改善，收率显著提高。与以往精制工艺相比，具有除去杂质效果好、收率高、操作安全简便、易于大规模工业化生产等优点。
文档编号C07H19/06GK102260309SQ20101018046
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者付飞, 冯秀梅, 张稳稳, 徐霞, 李佩杰, 陈小勇 申请人:重庆福安药业(集团)股份有限公司