专利名称：制备PPARδ的配体的方法和用于制备该配体的中间化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备式(I)噻唑衍生物的方法，所述噻唑衍生物能激活人过氧化物酶 体增殖物激活受体的δ亚型(hPPARS)。本发明还涉及用来制备上述式(I)化合物的中间 化合物式(II)、(IV)、(X)、(XI)和(XII)化合物。
背景技术：
特别是2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3_噻唑_5_基} 甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸(下文中称之为“GW501516”)等式(I)噻唑衍生物在动物 模型中对肥胖症显示出优异的治疗效果(Cell 2003，113，159)，并且在动物实验(Proc. Natl. Acad. USA 2001，98，5306)和临床试验中通过有效增加高密度脂蛋白(HDL)和减少低 密度脂蛋白(LDL)证实了其在心血管病方面的有效性。制备所述物质的方法已在PCT公报 WO 01/00603Al、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003，13，1517 和 J. Chem. Org. 2003，68，9116 中公 开，其中GW501516(13)按下述反应图式(1)所示制备。(4-巯基-3-甲基苯氧基)乙酸甲 酯⑵从起始原料4-羟基-3-甲基苯乙酮⑴经6步合成；5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三 氟甲基)-苯基)噻唑(11)由4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺⑶经3步而制得；将化合物 (7)与化合物(11)在过量碳酸铯的存在下偶合以得到GW501516的甲酯(12)，然后用IN的 氢氧化锂处理所述酯，得到GW501516。反应图式(1)<formula>formula see original document page 5</formula>
作为一种可选择的GW501516的合成方法，如下述反应图式(2)所示，公开了通过 向邻甲酚(14)引入乙酸乙酯基团，将所得的化合物(15)与磺酰氯反应，在酸性条件下用锡 (Sn)还原所得的化合物(16)以形成(4-巯基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(17)，将化合物 (17)与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑(11)和过量的碳酸铯一起反应以 得到GW501516的乙酯中间体(18)，并用IN的氢氧化锂脱除中间化合物的酯基，可以制得 GW501516 化合物(13)。
反应图式(2)
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作为另一种可选择的GW501516的合成方法，如下述反应图式(3)所示，公开了 通过将邻甲酚在溴存在下与硫氰酸钠反应，将所得的化合物用氢化锂铝还原以形成4-巯 基-2-甲基苯酚(20)，将化合物(20)依次与5-氯甲基-4-甲基-2- (4-三氟甲基苯基)噻 唑(11)和溴乙酸甲酯反应以制得GW501516的乙酯中间体(12)，并用2M的氢氧化锂脱除中 间化合物的酯基，可以制得GW501516化合物(13)反应图式(3)<formula>formula see original document page 7</formula>
发明内容
虽然已知上述化合物(13)在动物模型中治疗肥胖症以及在临床试验中治疗与胆 固醇代谢有关的疾病有优异的功效，但所述化合物的制造方法并不令人满意，因而不具成 本效益。也就是说，1)反应图式(1)的制造方法由12步组成，并且其总产率低达2%。因此，由于它 的产品得率太低，不适合将其用于工业。2)反应图式⑴的制造方法包括三步在高温回流16小时的回流步骤，得到最终产 物耗时长。3)在反应图式(2)中所用的锡(Sn)粉对湿气非常不稳定，并且锡是易燃金属，因 此将其以工业规模使用是非常危险的。
4)在反应图式(2)中使用的过量的锡(Sn)粉可能导致环境污染。5)在反应图式(3)中所用的溴(Br2)可能导致环境污染。6)在反应图式(1)、(2)或(3)中，化合物(11)与化合物(7)、(17)或(20)反应 需要单独的另一个步骤，并且使用了过量的非常规无机碱碳酸铯，反应时间也比较长。7)在反应图式(1)或(2)中，用IN氢氧化锂水解甲酯或乙酯的步骤需要约16小 时的较长的反应时间，其产率低达60%。8)在反应图式(1)、(2)或(3)中，作为中间化合物得到的(4-巯基-2-甲基苯氧 基)乙酸甲酯或乙酯(7)、(17)或4-巯基-2-甲基苯酚(20)不稳定，因此各化合物容易变 为二硫化物，导致总反应产率降低。在这种情况下，本领域需要能简便和低成本地制备上述化合物的新方法。考虑到上述情况，本发明的发明人在制备下述式(1)化合物的方法上进行了广泛 的研究。结果，如下述反应图式所示，发明人发现通过将式(II)化合物与式(III)的卤代 乙酸烷基酯反应以形成式(IV)的化合物，并将所得化合物水解，可以以高产率和高纯度制 备所述化合物。<formula>formula see original document page 8</formula>
其中，R1代表氢原子、卤素原子或CF3,R2代表氢原子、氟原子、氯原子、-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、-S(C1-C4)烷基 或-MC1-C4 烷基)2，R3代表具有诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等-(C1-C4)烷基的羧基 保护基，X代表卤素原子，m是0 4的整数，η是0 5的整数。本发明的一个目的是提供经由在反应中无需分离步骤的不稳定的中间化合物以 高产率在短时间内制备式(I)化合物的方法。
本发明也提供了用来制备式(II)化合物的式(VI)化合物的制备方法，所述方法 包括将式(V)化合物与2-氯乙酰乙酸烷基酯反应。本发明进一步提供了用来制备式(II)化合物的式(VII)化合物的制备方法，所述 方法包括还原式(VI)化合物的酯部分。本发明进一步提供了用来制备式(II)化合物的式(VIII)化合物的制备方法，所 述方法包括向式(VII)化合物中引入对醇具有反应性的离去基团。本发明进一步提供了制备式(X)化合物的方法，所述方法包括将式(IX)化合物与 格氏试剂反应。本发明进一步提供了制备本发明的起始原料式(II)化合物的方法，所述方法包 括将式(X)化合物依次与有机金属试剂和硫(S8)反应以形成式(XI)和式(XII)化合物， 并且在没有特定的有机碱或无机碱的情况下将它们与式(VIII)化合物反应。本发明进一步提供了式(II)、(IV)、(X)、(XI)和(XII)的新化合物，所述的每一
个化合物都可用作用于制备本发明的最终产物的中间化合物。
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<formula>formula see original document page 10</formula>[其中，R1,R2、R3、η和m具有与如上所述相同的定义]X1代表离去基团。优选的是通常使用的离去基团，例如卤原子、甲烷磺酰基(MsO-) 和对甲苯磺酰基(TsO-)。这里，卤素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。其中，优选 的是卤素原子，特别优选的是氯原子、溴原子和碘原子。用X2表示的卤素原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。其中，优选的 是溴原子和碘原子。X3代表诸如氯原子或溴原子等形成格氏试剂的卤素原子。用于制备起始原料(II)的式(V)和式(IX)化合物可商购或通过利用本领域已知 方法容易地合成。
具体实施例方式下面，将对本发明的方法进行描述。[步骤A]制备式(VI)化合物可以通过将式(V)化合物与2-氯乙酰乙酸乙酯或2-氯乙酰乙酸甲酯在溶剂中反 应来制备式(VI)化合物。可用于该反应的合适的溶剂包括诸如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇等醇；诸如乙醚、四 氢呋喃和1，4_ 二氧六环等醚。其中，优选的是乙醇或四氢呋喃作为溶剂。反应时间和反应温度取决于所用的溶剂，但优选的是在25 V 150°C进行反应6 小时 1天，更优选的是在60V 120°C反应16小时以内。[步骤B]制备式(VII)化合物可以通过在无水溶剂中还原式(VI)化合物的酯部分来制备式(VII)化合物。作为还原剂，可以举出诸如氢化锂铝和二异丁基氢化铝等铝的氢化物，和诸如硼 氢化钠和硼氢化锂等硼氢化物。其中，优选的是氢化锂铝和二异丁基氢化铝。作为用于该反应的无水溶剂，可以举出乙醚、四氢呋喃和二氯甲烷。其中，优选的
是二氯甲烷。反应时间和反应温度取决于所用的溶剂，但优选的是在-100°C 60°C进行反应 30分钟 6小时，更优选的是在_78°C 25°C反应2小时以内。[步骤C]制备式(VIII)化合物可以通过对式(VII)化合物进行卤化反应，或者通过将式(VII)化合物与甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯在溶剂中反应来制备式(VIII)化合物。可用于该反应的合适的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷和吡啶。其中，对于卤化反应优选的是二氯甲烷，对于甲烷磺酰化或对甲苯 磺酰化反应优选的是吡啶。适于使醇部分发生卤化反应的试剂包括用于引入氯原子的三苯基膦(TPP)与 N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、三苯基膦与氯气、三苯基膦与四氯化碳(CCl4)、五氯化磷(PCl5)、 亚硫酰氯(SOCl2)和甲烷磺酰氯(MeSO2Cl)；用于引入溴原子的三苯基膦与N-溴代琥珀酰 亚胺(NBS)、三苯基膦与溴气、三苯基膦与四溴化碳(CBr4)、五溴化磷(PBr5)以及亚硫酰溴 (SOBr2)；用于引入碘原子的三苯基膦与N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、三苯基膦与固体碘、以 及三苯基膦与四碘化碳(CI4)。作为选择，可以通过在丙酮中用碘化钠(NaI)置换式(VIII) 的氯化物或溴化物来进行碘原子的引入，即所谓的卤-碘置换法。可以通过在吡啶溶剂中 与甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应来引入甲烷磺酰基团或对甲苯磺酰基团。其中，优选的 离去基团是氯原子或溴原子，优选的用于该反应的试剂是三苯基膦与N-氯代琥珀酰亚胺 或N-溴代琥珀酰亚胺。反应时间和反应温度取决于所用的溶剂。但优选的是在-10°C 40°C进行反应30 分钟 1天，更优选的是在10°C 25°C反应2小时以内。[步骤D]从式(VIII)和式(XII)化合物制备式(II)化合物可以通过用格氏试剂保护式(IX)化合物的苯酚基团、将制得的化合物依次与有 机金属试剂和硫反应、然后将所得的化合物与式(VIII)化合物反应来制备式(II)化合物。 所述反应包括四步反应，这四步反应可以一起进行。[步骤D-1]从式(IX)化合物制备式(X)化合物可用于该反应的合适的无水溶剂包括乙醚、四氢呋喃、己烷和庚烷。这些溶剂可以 单独使用，也可以两种以上组合使用。其中，优选的是乙醚和四氢呋喃组合的溶剂。可用于该反应的合适的格氏试剂包括甲基_、乙基_、正丙基_、异丙基_、正丁 基-和异丁基_氯化镁(R2MgCl)或溴化镁(R2MgBr)。其中，优选的是异丙基氯化镁或异丙
基溴化镁。反应时间和反应温度取决于所用的溶剂。但优选的是在20°C 40°C进行反应10 分钟 60分钟，更优选的是在0°C 25°C反应10分钟 30分钟。[步骤D-2]从式⑴化合物制备式(XI)化合物和[步骤D-3]从式(XI)化合物 制备式(XII)化合物作为用于卤素-金属置换的合适的有机金属试剂，可以使用正丁基锂、仲丁基锂 和叔丁基锂。其中，优选的是叔丁基锂。可用于该反应的合适的硫是细硫粉，优选的是将硫溶解在溶剂中并将其缓慢加 入。反应时间和反应温度取决于所用的溶剂。但优选的是在-78°C 25°C进行反应， 更优选的是，在卤素_金属置换步骤中在-75V反应10分钟 30分钟，在硫引入步骤中先 在-75°C、后将反应温度升高到0°C，反应30分钟 90分钟。[步骤D-4]从式(VIII)和式(XII)化合物制备式(II)化合物可用于该反应的式(VIII)的5-卤代甲基-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑的合适的卤素原子包括氯原子、溴原子和碘原子，优选的是氯原子。反应时间和反应温度取决于所用的溶剂。但优选的是在_78°C 25°C进行反应10 分钟 120分钟，更优选的是在0°C 10°C反应10分钟 60分钟。[步骤E]制备式(IV)化合物可以通过在溶剂中在碱的存在下将式(II)化合物与式(III)的卤代乙酸烷基酯 反应制备式(IV)化合物。所述卤代乙酸烷基酯是商购的或者可以通过本领域已知方法合成。其中烷基和卤 素分别包括甲基、乙基、叔丁基和氯原子、溴原子和碘原子。在卤代乙酸烷基酯中最优选的 是氯(或溴)乙酸甲酯(或乙酯)。可用于该反应的合适的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基 亚砜(DMSO)和乙腈。这些溶剂可以单独使用，也可以与 10%的水组合使用。其中， 优选的是含5%水的丙酮和二甲基亚砜。只要碱不影响反应，不管碱度如何，对所用的碱没有特别限制。合适的碱包括诸如 氢化钠、氢化锂和氢化钾等碱金属氢化物；诸如氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物和诸 如碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾等碱金属碳酸盐。其中，优选的是碱金属氢 化物或碱金属碳酸盐，特别优选的是碳酸钾。虽然对在所用溶剂的沸点之内的反应温度没有特别限制，但并不建议在较高的温 度下反应。优选的是在0°c 60°C进行反应。反应时间取决于反应温度，但优选的是反应 进行30分钟 1天，更优选的是30分钟 90分钟。[步骤F]制备式(I)化合物可以通过在水溶性无机碱和醇溶剂的存在下将式(IV)化合物的羧酸酯水解来制 备式⑴化合物。可用于该反应的合适的溶剂包括甲醇、乙醇和可与水混溶的有机溶剂。作为用于该反应的碱，使用约0. IN 6N的例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等 碱金属氢氧化物的水溶液。其中，优选的是IN 3N的氢氧化钠。反应时间和反应温度取决于所用的溶剂。但优选的是在-10°C 80°C进行反应10 分钟 3小时，更优选的是在0°C 25°C反应30分钟 1小时。如上所得的式(I)化合物是人PPAR蛋白即PPAR δ的配体。实施例接下来，通过实施例的方式对本发明进行详细描述，这种描述不能解释为对发明 的限制。实施例14-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-羧酸甲酯的制备[步骤Α]将4_(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(20. 5g，0. lmol)在室温溶于四氢呋喃(300ml) 中，然后将2-氯乙酰乙酸甲酯(12. 2ml,0. lmol, 1. 0当量)用约20分钟在搅拌的同时缓 慢加入其中。加完后，将混合物在室温下再次搅拌30分钟，然后将混合物加热并在75°C 80°C回流12小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。随后，添加50%的氢氧化钠水 溶 液(150ml)并搅拌20分钟。通过用盐水和乙酸乙酯萃取来分离所得的有机层，并用硫酸 镁干燥。减压蒸发溶剂，从而得到28. 8g的目标化合物(产率95.6%)。
1H-Wr(SoomHzJDCI3) :8.01(d，2H，J = 8. 4Hz)，7· 64 (d，2H，J = 8· 3Hz)，3· 84 (s， 3Η)，2· 73(s，3H)。实施例2[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基]-甲醇的制备[步骤B]将由实施例1制得的4-甲基_2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-羧酸甲酯(20. Og, 66. 4mmol)在氮气氛围下溶解在无水二氯甲烷(500ml)中，并将反应混合物冷却到_78°C。 将二异丁基氢化铝(DIBAL-H，166ml, 1. OM的己烷溶液，2. 5当量)用30分钟缓慢加入到该 溶液中，使混合物在同样的温度再反应30分钟。然后，将温度升高到-10°C并反应30分钟。 反应完成后，用乙酸乙酯除去过量的二异丁基氢化铝。用10%的硫酸和乙酸乙酯萃取所得 的残留物，然后用硫酸镁干燥。将所得的混合物减压蒸发，从而得到17. 5g目标化合物(产 率 96. 4% )。1H-Wr(SoomHzJDCI3) 7. 94(d，2H，J = 8. 1Hz)，7. 63(d，2H，J = 8. 2Ηζ)，4· 80 (s, 2Η)，2. 93(bs，lH)，2. 41(s，3H)。13C-NMR (78. 5MHz, CDCl3) 164. 6，151. 0，137. 0，133. 1，132. 0 (q，J = 33Hz)，
126.8，126. 3 (q，J = 4Hz)，122. 5，57. 1，15. 4。实施例35-溴甲基-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基)噻唑的制备[步骤C]将由实施例2获得的[4-甲基-2-(4_三氟甲基-苯基)噻唑_5_基]-甲醇 (15. Og, 55. Ommol)溶解在无水二氯甲烷(300ml)中，然后在室温依次将三苯基膦(TPP， 15. 7g，60. Ommol，1. 1当量)和四溴化碳(20. Og,60. Ommol, 1. 1当量)加入该混合物中。搅 拌1小时后，从反应混合物中减压蒸发溶剂。随后，用己烷和乙酸乙酯(ν/ν = 5/1)的混合 溶剂沉淀残余的三苯基氧化膦，然后过滤和减压蒸发，从而得到17. 2g目标化合物(产率 93% )。1H-Wr(SoomHzJDCI3) 8. 00(d，2H，J = 8. 1Hz)，7. 67(d，2H，J = 8. 2Ηζ)，4· 72 (s, 2Η)，2· 47(s，3H)。13C-NMR (75. 5MHz, CDCl3) : 165. 0，153. 8，136. 9，132. 4，129. 7 (q，J = 33Hz)，
127.0，126. 3 (q，J = 4Ηζ)，122. 5，23. 8，15. 5。实施例45-溴甲基-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基)噻唑的制备[步骤C]将由实施例2获得的[4-甲基-2-(4_三氟甲基-苯基)噻唑-5-基]-甲醇 (10. Og, 36. 6mmol)溶解在无水二氯甲烷300ml中，然后在室温依次将三苯基膦(TPP， 10. 6g，40. 3mmol, 1. 1当量)和N-溴代琥珀酰亚胺(7. 17g，40. 3mmol, 1. 1当量)加入该混 合物中。搅拌1小时后，从反应混合物中减压蒸发溶剂。随后，用己烷和乙酸乙酯(ν/ν = 5/1)的混合溶剂沉淀残余的三苯基氧化膦，然后过滤和减压蒸发，从而得到11. Ig目标化 合物(产率90. 5% )。实施例55-氯甲基-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基)噻唑的制备[步骤C]将由实施例2获得的[4-甲基-2-(4_三氟甲基- 苯基)噻唑-5-基]-甲醇(5. 0g， 18. 3mmol)溶解在四氯化碳(300ml)中，然后添加三苯基膦(TPP，6. 3g，23. 8mmol，1. 3当量)，将混合物中在回流下搅拌10小时。反应完成后，将反应器的温度冷却至室温，并将己 烷和乙酸乙酯(ν/ν = 5/1)的混合溶剂加入其中以沉淀残余的三苯基氧化膦，然后过滤和 减压蒸发，从而得到8. 4g目标化合物(产率78.4%)。1H-Wr(SoomHzJDCI3) :8. 01(d，2H，J = 8. 1Hz)，7. 68 (d，2H，J = 8. 2Hz)，4. 79 (s， 2H)，2.51(s，3H)。实施例65-氯甲基-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基)噻唑的制备[步骤C]将由实施例2制得的[4-甲基-2-(4_三氟甲基-苯基)噻唑-5-基]-甲醇 (10. Og, 36. 6mmol)溶解在无水二氯甲烷(250ml)中，然后在室温依次将三苯基膦(TPP， 11. 5g，44. Ommo 1,1. 2当量)和N-氯代琥珀酰亚胺(5. 86g，44. Ommo 1,1. 2当量)加入该混 合物中。搅拌2小时后，减压蒸发溶剂。随后，通过加入己烷和乙酸乙酯(ν/ν = 5/1)的混 合溶剂使残余的三苯基氧化膦沉淀，然后过滤和减压蒸发，从而得到10. 5g目标化合物(产 率98· 5% )。实施例72-甲基-4-[({4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑-5-基}甲基)硫烷基] 苯酚的制备[步骤D]将4-碘-2-甲基苯酚(11.7g，50.0mmOl)在氮气氛围下溶于无水四氢呋喃 (400ml)中，将温度保持在0°C。将异丙基氯化镁(27. 5ml，2M乙醚溶液，1. 1当量)缓慢 加入到上述混合物中并反应10分钟。将反应混合物冷却到_78°C后，缓慢添加叔丁基锂 (64. 7ml, 1. 7M庚烷溶液，2. 2当量)，并使反应混合物再反应20分钟。将硫(1. 60g, 50mmol, 1.0当量)的无水THF(50ml)溶液缓慢加入到反应混合物中并反应至温度变为0°C为止。 60分钟后，将反应混合物的温度调节到0°C并将溶于无水THF(40ml)的式(VIII)的5-氯 甲基-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基)噻唑(13. Ig, 45. Ommol，0.9当量)缓慢加入到混 合物中。使反应混合物反应约30分钟，然后加入氯化铵水溶液(500ml)以终止反应。将所 得的有机层分离并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱提纯残余物(己烷乙 酸乙酯=3 1)，从而得到16.2g目标化合物(产率91% )。1H-Wr(SoomHzJDCI3) 7. 96 (d, 1H, J = 8. 2Hz)，7. 64(d，2H，J = 8. 3Hz)，7. 20 (d, 1H, J = 1. 8Hz) ,6. 97 (dd, 1H, J = 8. 2，2. 2Hz)，6. 59 (d，1H，J = 8. 2Hz)，5. 52 (bs，1H)， 4. 06 (s，2H)，2. 19 (s, 3H)，2. 09 (s, 3H)。13C-WR(75. 5MHz,CDCl3) :164. 1，155. 5，151. 7，137. 4，136. 8，133. 6，131. 9(q, J = 33Hz)，131. 8，131. 6，126. 9，126. 4 (q, J = 4Hz)，125. 9，123. 8，115. 7,33. 2，16. 2，14. 8。实施例82-甲基-4-[({4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑-5-基}甲基)硫烷基] 苯酚的制备[步骤D]将4-溴-2-甲基苯酚(4. 7g，25.0mmol)在氮气氛围下溶于无水四氢呋喃(150ml)中，并将温度保持在0°c。将异丙基氯化镁(14. 0ml，2M乙醚溶液，1. 1当量)缓慢加入到上 述混合物中并反应10分钟。将反应混合物冷却到-78V后，缓慢添加叔丁基锂(32. Oml, 1. 7M庚烷溶液，2. 2当量)，并使反应混合物再反应20分钟。将硫(800mg，25mmol，1. 0当量) 的无水THF(30ml)溶液缓慢加入到反应混合物中并反应至温度变为0°C为止。40分钟后，将反应混合物的温度调节到0°C并将溶于无水THF(25ml)的式(VIII)的5-氯甲基-4-甲 基-2-[(4-三氟甲基)苯基)噻唑(6. 55mg，23.0mmol，0.9当量)缓慢加入到混合物中。 使反应混合物反应约30分钟，然后加入氯化铵水溶液(200ml)以终止反应。将所得的有机 层分离并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱提纯残余物(己烷乙酸乙酯= 3:1)，从而得到6. 05g目标化合物(产率68% )。实施例92-甲基-4-[({4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基]噻唑-5-基}甲基)硫烷基] 苯酚的制备[步骤D]将4-碘-2-甲基苯酚(3. 90g，16. 7mmol)在氮气氛围下溶于无水四氢呋喃 (120ml)中，并使温度保持在0°C。将异丙基氯化镁(9. 17ml，2M乙醚溶液，1. 1当量)缓 慢加入到上述混合物中并反应10分钟。将反应混合物冷却到_78°C后，缓慢添加叔丁基 锂(21. 6ml，1.7M庚烷溶液，2.2当量)，并使反应混合物再反应20分钟。将硫(534mg， 17. Ommo 1,1. 0当量)的无水THF(15ml)溶液缓慢加入到反应混合物中并反应至温度变为 0°C为止。60分钟后，将反应混合物的温度调节到0°C并将溶于无水THF(12ml)的式(VIII) 的5-溴甲基-4-甲基-2-[(4-三氟甲基)苯基)噻唑(5. 14g，15. Ommol，0.9当量)缓慢 加入到混合物中。使反应混合物反应约30分钟，然后加入氯化铵水溶液(150ml)以终止反 应。将所得的有机层分离并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱提纯残余物 (己烷乙酸乙酯=3 1)，从而得到5.85g目标化合物(产率87%)。实施例10{2-甲基-4-[({4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基}甲基)硫烷基] 苯氧基}乙酸乙酯的制备[步骤E]将由实施例7获得的2-甲基-4-{4_甲基-2-[(4_三氟甲基)苯基]噻唑_5_基} 甲基)硫烷基]苯酚(10.0g，25.0mmOl)溶于含5%水的丙酮(300ml)中，在室温将碳酸 钾(8.0g，58.0mmol，2.3当量)加入其中。在剧烈搅拌的同时用4小时添加溴乙酸乙酯 (4. 20ml, 38. Ommo 1,1. 5当量)。反应完成后，用盐水和乙酸乙酯萃取混合物，并用硫酸镁干 燥有机层。减压蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱提纯残余物(己烷乙酸乙酯=5 1)，从而 得到11. Sg目标化合物(产率98. 5% )01H-Wr(SoomHzJDCI3) 7. 97(d,2H, J = 8. 1Hz)，7. 66 (d，2H，J = 8. 3Hz)，7. 21 (d， 2H, J = 1. 7Hz) ,7. 12 (dd, 1H, J = 8. 4，2. 3Hz)，6. 60 (d，1H，J = 8. 4Hz)，4. 62 (s，2H)， 4. 24 (q, 2H, J= 14. 3,7. 1Hz)，2. 24 (s, 3H)，2. 21 (s，3H)，1. 28 (t, 3H, J = 7. 1Hz)。13C-NMR(75. 5MHz, CDCl3) :169· 1, 163. 0，156. 8，136. 5，136. 2，132. 5，132. 1， 131. l(q, J = 32Hz)，130. 6，128. 8，126. 8，126. 2(q，J = 4Hz)，125. 7，122. 4，112. 0，66. 0， 61. 8,32. 9，16. 5，15. 2，14. 5。实施例11{2-甲基-4-[({4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-基}甲基)硫烷基] 苯氧基}乙酸乙酯的制备[步骤E]
将由实施例7获得的2-甲基-4-{4_甲基-2-[(4_三氟甲基)苯基]噻唑_5_基} 甲基)硫烷基]苯酚(6. 0g，15. Ommol)溶于含5%水的二甲基亚砜(IOOml)中，在室温将碳 酸钾(4. 80mg, 34. 8mmol, 1. 5当量)加入其中。在50°C在剧烈搅拌的同时用1小时添加溴乙酸乙酯(2. 52ml，22.8mm0l，1.5当量)。反应完成后，用盐水和乙酸乙酯萃取混合物，并 用硫酸镁干燥有机层。减压蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱提纯残余物(己烷乙酸乙酯= 5:1)，从而得到7. 02g目标化合物(产率98% )。
实施例122-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5_基}甲基) 硫烷基]苯氧基}乙酸的制备[步骤F]将由实施例10获得的{2-甲基-4-[({4_甲基-2-(4_三氟甲基-苯基)噻 唑_5_基}甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸乙酯(5. 0g，10. 5mmol)溶于乙醇(200ml)中，并将 3N氢氧化钠溶液(35.0ml)加入其中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应完成后，将 2N HCl加入其中以将pH调节到2.0。减压蒸发乙醇并用乙酸乙酯和盐水萃取反应混合物。 随后，减压蒸发溶剂，并通过LH-20柱色谱提纯残余物，从而得到4. 71g目标化合物(产率 98. 8% )。1H-WlUeOOMHzJD3OD) 7. 99(d，2H，J = 8. 2Hz)，7. 72(d，2H，J = 8. 2Hz)，7· 17 (d, 1H, J = 2. 1Hz) ,7. 14 (dd, 1H, J = 8. 4，2. 1Hz)，6. 72 (d，1H，J = 8. 4Hz)，4. 65 (s，2H)， 4. 16 (s，2H)，2. 18 (s, 3H)，2. 12 (s, 3H)。13C-NMR (150. 9MHz, CD3OD) -.172. 7，164. 8，158. 2，152. 6，138. 2，137. 5，133. 8， 133. 3，132. 5 (q, J = 33Hz)，129. 4，127. 8，127. 2 (q, J = 4Hz)，126. 2，112. 9,66. 3,32. 9， 16. 4，14. 8。工业实用性如上所述，根据本发明，可以容易地以高产率制备式(I)噻唑衍生物。
权利要求
一种制备噻唑化合物的方法，所述方法包括以下步骤a)将式(IX)化合物与格氏试剂反应以形成式(X)化合物；b)随后将所述式(X)化合物与有机金属试剂反应以形成式(XI)的有机金属化合物；c)在步骤b)之后将所述式(XI)的化合物与硫反应以形成式(XII)化合物；和d)在步骤c)之后将所述(XII)化合物与式(VIII)的噻唑化合物反应以形成式(II)化合物；其中，R1代表氢原子、卤素原子或CF3，R2代表氢原子、氟原子、氯原子、-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、-S(C1-C4)烷基或-N(C1-C4烷基)2，X1表示作为离去基团的卤素原子、甲烷磺酰基或对甲苯磺酰基，X2表示卤素原子，X3表示形成格氏试剂的卤素原子。m是0～4的整数，且n是0～5的整数。FSA00000112464800011.tif,FSA00000112464800021.tif
2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括以下步骤e)将所述式(II)化合物与式(III)的卤代乙酸烷基酯反应以形成式(IV)的酯化合物，<formula>formula see original document page 3</formula>IV其中，Hm和n具有与权利要求1中所述相同的定义， 民代表作为羧基保护基的烷基， X代表卤素原子。
3.如权利要求2所述的方法，所述方法还包括以下步骤f)在水溶性无机碱和醇溶剂的存在下将所述式(IV)的酯化合物水解以形成式(I)化合物，<formula>formula see original document page 3</formula>其中，Hm和n具有与权利要求1中所述相同的定义。
全文摘要
本发明涉及制备PPARδ的配体的方法和制备该配体的中间化合物。具体地说，本发明提供了制备式(I)噻唑衍生物的方法，所述噻唑衍生物能激活人过氧化物酶体增殖物激活受体的δ亚型(hPPARδ)。本发明还提供了用来制备上述式(I)化合物的中间化合物式(II)、(IV)、(X)、(XI)和(XII)化合物。
文档编号C07D277/26GK101830863SQ20101018041
公开日2010年9月15日 申请日期2005年5月7日 优先权日2005年5月7日
发明者咸政爗, 姜宪中 申请人:财团法人首尔大学校产学协力财团