专利名称：加兰他敏制备方法
技术领域：
本发明涉及加兰他敏的制备方法。
背景技术：
加兰他敏是一种四环生物碱，在药理上是一种具有可逆作用的胆碱酯酶抑制剂， 可广泛用于老年性痴呆，重症肌无力，肠麻痹和骨髓灰质炎后遗症等的治疗，其分子式如下
权利要求
1. 一条合成外消旋加兰他敏的方法，包括下列步骤1)以3-溴甲基-6-甲氧基-4溴苯酚为初始原料，在碱性催化剂的催化下与酪胺反应， 合成中间体4-[2-(2_溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚并分离产物，其反应式如下 其中B为碱性催化剂；2)将中间体4-[2-(2_溴-5羟基-4甲氧基苯胺)乙基]苯酚与甲酸乙酯加热回流反 应制得N-(2-溴-5羟基-4甲氧基苄基)-N-(4-羟基苯乙基)甲酰胺并分离产物，反应式 如下 3)用K3 [Fe (CN) 6]处理N- (2-溴-5羟基-4甲氧基苄基)-N- (4-羟基苯乙基)甲酰胺， 反应式如下
2.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，步骤1)中的碱性催化剂为有机碱或无机碱。
3.如权利要求2所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、吡啶和咪唑中的一种或几种，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或几种。
4.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤1)的反应温度为40-90°C，反应溶剂为无水DMF，反应时间为8-12小时。
5.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤2)中，加热回流反应以氮气作为保护气体，反应溶剂为无水DMF，反应时间为10-14小时。
6.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤2)中，加入甲酸作为催化剂。
7.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤3)的反应温度为40-60°C，反应溶剂为水与甲苯的混合液，反应时间为1-3小时。
8.如权利要求1所述合成外消旋加兰他敏的方法，其特征在于，所述步骤4)的反应条件为在O 5°C下将LiAlH4的无水四氢呋喃溶液滴加入步骤3产物的无水四氢呋喃溶液中， 回流反应，反应时间为6-10小时。
全文摘要
本发明提供了一种加兰他敏制备方法，为以3-溴甲基-6-甲氧基-4溴苯酚为初始原料，经过4步反应合成了外消旋加兰他敏。本发明的加兰他敏制备方法合成路线短，且中间体的制备过程无需分子筛脱水等步骤，方便工业化生产。
文档编号C07D491/107GK102399231SQ20101027989
公开日2012年4月4日 申请日期2010年9月13日 优先权日2010年9月13日
发明者唐博合金, 孙婧, 康立涛, 徐菁利, 李倩, 李洪森 申请人:上海北卡医药技术有限公司, 唐博合金, 徐菁利