专利名称：通过结晶优化活性药物成分的粒径的方法
技术领域：
本发明涉及一种通过结晶优化活性药物成分(API)的粒径的方法，其在粉末特性及颗粒均勻度方面提供了优于研磨的优点。
背景技术：
结晶在制备药物化合物中是一种重要的操作。作为API合成的部分，结晶方法影响API的结晶性质，如纯度、多晶型以及粒径。结晶方法的优化对于API产品质量以及方法效率和高产量而言十分重要。结晶性质也显著地影响下游方法。结晶研发的另一重要方面涉及颗粒技术以获得所需的粒径，从而满足生物药物性能的要求。对于溶解度差的化合物而言，为了获得最大的表面积且因此获得最大溶出速率 (其通常为改善生物利用度的关键因素)，小的粒径是必要的。通过结晶实现低于10至 20 μ m的均勻粒径并不普遍或简单。因此，许多化合物被喷射研磨至10至20 μ m,这是一种昂贵且高能量密集型操作。此外，在通常情况下，经研磨的颗粒显示不均勻的粒径分布、差的粉末流动性以及低的堆密度，这导致粉末处理、制剂掺合难以进行，且药物产品的含量均勻性较差。发明概述本发明涉及一种使式(I)化合物一致地结晶成均勻小颗粒的方法，这些颗粒具有利于制剂加工及最佳药品性能的窄的粒径分布及优异的粉末特性。该式(I)化合物为
权利要求
1.一种结晶式(I)化合物或其互变异构体、光学异构体、前药、共晶体或盐的方法
2.权利要求1的方法，其中所述主要有机溶剂为极性有机溶剂。
3.权利要求1的方法，其中所述主要有机溶剂为MEK、2-丁酮、乙酸或其混合物。
4.权利要求3的方法，其中所述主要有机溶剂为MEK。
5.权利要求1的方法，其中所述酸为强酸。
6.权利要求5的方法，其中所述酸为磷酸。
7.权利要求1的方法，其中所述有机反溶剂为非极性有机溶剂。
8.权利要求7的方法，其中所述有机反溶剂为烷烃或环烷烃。
9.权利要求1的方法，其中所述有机反溶剂为庚烷、环己烷、甲基环己烷或乙酸丁酯。
10.权利要求1的方法，其中式(I)化合物在该主要有机溶剂中的溶解度与在该有机反溶剂中的溶解度的比例为至少10 1。
11.权利要求1的方法，其中步骤(C)及⑷通过在0°C至40°C的温度，将步骤(b)中的溶液添加至该有机反溶剂中而达成。
12.权利要求11的方法，其中所述有机反溶剂包含晶种。
13.权利要求1的方法，其中步骤(d)通过以下一项或多项而实现添加额外量的所述有机反溶剂、降低温度，以及移除所述主要有机溶剂。
14.权利要求1的方法，其中步骤(e)通过将晶种引入至步骤(d)的过饱和溶液中而实现。
15.权利要求14的方法，其进一步包括(f)添加额外的反溶剂，以提高式(I)化合物或其互变异构体、光学异构体、前药、共晶体或盐的晶体的产量。
16.权利要求1的方法，其中所述方法在约20°C至约60°C的温度进行。
17.权利要求16的方法，其中所述方法在约40°C至约60°C的温度进行。
18.权利要求17的方法，其中所述方法在30°C至50°C的温度进行。
19.权利要求1的方法，其中所述方法在约50°C至约该第四溶液的回流温度的温度进行。
20.权利要求16的方法，其中所述方法在约50°C的温度进行。
21.权利要求1的方法，其中所述第三溶液包含水。
22.权利要求21的方法，其中该式(I)化合物的溶液中的水含量为约0.01重量％至约 0. 5重量％水，通过卡尔-费歇尔滴定法(KF)测定。
23.权利要求22的方法，其中该水含量为约0.5重量％至约1. 2重量％。
24.权利要求22的方法，其中该水含量为约1.2重量％至约2. 0重量％。
25.权利要求23的方法，其中选择该水含量，以使得式(I)化合物或其互变异构体、光学异构体、前药、共晶体或盐的结晶具有约5 μ m至约80 μ m的D90。
26.权利要求25的方法，其中选择该水存在量，以使得式(I)化合物或其互变异构体、 光学异构体、前药、共晶体或盐的结晶具有约10 μ m至约30 μ m的D90。
27.权利要求21的方法，其中选择该水存在量，以使得式(I)化合物或其互变异构体、 光学异构体、前药、共晶体或盐的结晶具有约30 μ m至约70 μ m的D90。
28.权利要求1的方法，其中R1为芳基或杂芳基，各自任选独立地被一、二或三个选自以下的取代基取代(^-(5烷基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5 二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5 二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、氰基和其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜的C1-C5 烷硫基；R2为其中硫原子任选被氧化为亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其各自任选独立地被一至三个选自以下的取代基取代卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基烷基和氨基羰基； X为CH ；且 Y为N，或其互变异构体、前药、共晶体或盐。
29.权利要求1的方法，其中R1为芳基，其任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代=C1烷基、C2烷基、C3烷基、氨基羰基、卤素、C1烷硫基、C2烷硫基或C3烷硫基，其中该硫原子任选被氧化为亚砜或砜；R2为C1烷硫基、C2烷硫基或C3烷硫基，其中该硫原子任选被氧化为亚砜或砜，其各自任选独立地被一至三个选自以下的取代基取代商素、羟基、氧代、氰基、烷氧基烷基和氨基羰基；X为CH ；且 Y为N，或其互变异构体、前药、共晶体或盐。
30.权利要求1的方法，其中R1为苯基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代氨基羰基、甲基、氟、氯、 溴、C1烷硫基或C2烷硫基，其中该硫原子任选被氧化为亚砜或砜；R2为C1烷硫基、C2烷硫基或C3烷硫基，其中该硫原子任选被氧化为亚砜或砜； X为CH ；且 Y为N，或其互变异构体、前药、共晶体或盐。
31.权利要求1的方法，其中R1为苯基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代氨基羰基、甲基、氟、氯、 溴、C1烷硫基或C2烷硫基，其中该硫原子任选被氧化为亚砜或砜；R2为C1烷硫基或C2烷硫基，其中该硫原子任选被氧化为亚砜或砜； X为CH ；且 Y为N，或其互变异构体、前药、共晶体或盐。
32.权利要求1的方法，其中该式(I)化合物的晶体为2-[(3R)-3-(5-乙磺酰基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4_三氟-3-羟基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶体。
全文摘要
本发明涉及一种使式(I)化合物结晶成均匀小颗粒的方法，这些颗粒具有窄的粒径分布及优异的粉末特性，其有利于制剂加工及最佳的药品性能，其中式(I)化合物中，R1、R2、R3如本文中定义。
文档编号C07D471/04GK102459257SQ201080024727
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月28日 优先权日2009年6月3日
发明者金秀真 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司