专利名称：1-茚酮-3-乙酸类化合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及1-茚酮-3-乙酸类化合物(I )，其制备方法和在制备 失眠症治疗药物——雷美替胺(Ramelteon)中的应用。 式中W表示CH2CH2、HC=CH ；R1, R2各自独立地表示H、卤素；礼，&可以相同，也 可以不同；所述化合物为消旋体或伤)-和(对-光学异构体。雷美替胺为褪黑素的三环类合成类似物，化学名为^-#-[2-(l，6，7，8-四 氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，由于它与褪黑激素MT1和MT2受体有较 高的亲和力和选择性，而不影响MT3受体和其它受体信号通路(如GABA受体复合物、细胞 因子、5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、阿片受体等)，因而其毒副作用较少，不 会产生治疗行为损伤。雷美替胺在临床上主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和 短期失眠也有确切疗效。临床试验结果表明，雷美替胺能有效地缩短入睡时间，提高总睡眠 时间和入睡效率，且使用安全、无严重药物不良反应，长期用药不会产生传统镇静催眠药物 所存在的药物成瘾性和依赖性，不存在被滥用的风险。目前已有多篇文献公开了光学活性雷美替胺的合成方法，其构筑手心中心的策略 包括均相不对称催化氢化、制备型手性柱拆分、酶促水解拆分、酸性或碱性手性拆分剂拆 分等，现将这些相关文献列举如下
权利要求
1. 一类1-茚酮-3-乙酸类化合物，其特征在于，它是具有化学结构通式(I)所示的化 合物
2.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤 A)以4-醛基苯并呋喃类化合物(1)为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与乙酰乙 酸酯(6)经Knoevenagel缩合、Michael加成反应后，生成中间体(7)，然后在碱性条件下水 解、酸中和，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物(2)，式中=R1, &表示H、卤素；R1, &可以相同，也可以不同出5表示C"的直链烷基或支链烧基；
3.如权利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸类化合物(I)的制备方法，其特征在于，所述 步骤A)中缩合反应溶剂为脂肪醇、C3_8脂肪酮二甲基甲酰胺、醚类、C^6脂肪酸 与Cp6脂肪醇所形成酯、卤代烃、芳香烃或取代芳香烃、或乙腈；缩合反应所用碱为哌啶、 四氢吡咯、a-氨基酸类、有机叔胺类、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸 盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或上述各种碱的组合；4-醛基苯并呋喃类化合物(1)乙 酰乙酸酯(6)碱的摩尔投料比为1. 0 2. 0 4· 0 0. 0Γ1. O ；缩合反应温度为0°C 120°C ；缩 合反应时间为1小时 天；中间体(7)水解所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物；水解 反应溶剂为水、水和C^6脂肪醇的混合溶剂；水解反应温度为10°C 150°C;水解反应时间为 10分钟14小时。
4.如权利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸类化合物(I)的制备方法，其特征在于，所 述步骤B)中反应所用溶剂为卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、醚类、乙酸乙酯、二 硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃、或石油醚；酰化环合所用环合剂为氢氟酸、焦磷酰氯、多聚 磷酸、Η3Ρ04/Ρ205的混合物(重量比1:1)、氯磺酸、浓硫酸、BF3乙醚溶液；环合反应温度为 O0C 150°C ；反应时间为30分钟 48小时。
5.如权利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸类化合物(I)的制备方法，其特征在于，所述步 骤C)中氢化反应所用溶剂为Ch6脂肪醇、&3_8脂肪酮、Ch6脂肪酸、Cp6脂肪酸与Ch6脂肪醇 所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、或脂肪烃；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶 剂中进行，混合溶剂体积比为1:0. Γιο ；催化氢化所用催化剂为19T30%Pd-C、钯黑、高分 子载体负载的钯、1% 30% Pd (OH) 2_C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3^ PtO2, Ni-Al 中 的一种或其组合物；化合物(2)与催化剂的质量比为1. O 0. 0Γ1. O ；反应压力为常压 10. OMPa ；反应温度为室温 150°C ；反应时间为广48小时。
6.如权利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸类化合物(I)的制备方法，其特征在于，所 述步骤D)中手性胺(8)的构型可为O )或(Λ，进一步，手性胺(8)优选为幻-a-甲 基苯甲胺、6幻-a-甲基苯甲胺、6幻-a-甲基_(取代苯基)甲胺、&幻-a-甲基_(取 代苯基)甲胺、6幻-a-甲基萘甲胺、知以-a-甲基萘甲胺、々幻-1，2，3，4-四氢-1-萘 胺、々幻-1，2，3，4-四氢-1-萘胺、(IS)H 二 氢-协-茚-I-胺、(IR)-I)- 二 氢-1//-茚-1-胺、^-2-苯基乙醇胺、汉)-2-苯基乙醇胺、^-2-(取代苯基)乙醇胺、 汉)-2-(取代苯基)乙醇胺、「a》-a-(烷氧甲基)_苯甲胺、(烷氧甲基)_苯甲 胺、「a》-a-(烷氧甲基)_(取代苯基)甲胺、^a幻(烷氧甲基)_(取代苯基)甲胺、 ^；-a-苯甘氨酸、(R)苯甘氨酸、伤」_a-(取代苯基)甘氨酸、(对_a-(取代苯基)甘氨 酸、f^-a-苯甘氨酸酯、〈幻-a-苯甘氨酸酯、^-a-(取代苯基)甘氨酸酯、(对_a_(取代 苯基)甘氨酸酯、6幻苄基-a-甲基苯甲胺、苄基-a-甲基苯甲胺、6幻苄 基-a-甲基-(取代苯基)甲胺、6幻-苄基-a-甲基_(取代苯基)甲胺、6幻-苄 基_a-甲基萘甲胺、(aR) -N-苄基-a_甲基萘甲胺、(S) -N-苄基_2_苯基乙醇胺、(R) -N-苄 基-2-苯基乙醇胺、苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、保苄基-2-(取代苯基) 乙醇胺、^a幻苄基(烷氧甲基)_苯甲胺、苄基-a_(烷氧甲基)_苯甲胺、苄基-a-(烷氧甲基)_(取代苯基)甲胺、^a幻苄基(烷氧甲基)_(取代 苯基)甲胺、苄基_a-苯甘氨酸、保苄基_a-苯甘氨酸、苄基_a-苯 甘氨酸酯、保苄基_a-苯甘氨酸酯、苄基_a-(取代苯基)甘氨酸、保苄 基-a_(取代苯基)甘氨酸、苄基_a-(取代苯基)甘氨酸酯、保苄基_a-(取 代苯基)甘氨酸酯；所用缩合剂为氯甲酸C"脂肪醇酯类化合物、N-乙氧羰基-2-乙氧 基-1，2- 二氢喹啉、碳二亚胺类化合物、氰基磷酸二乙酯、2-氯-4，6- 二甲氧基-1，3，5-三 嗪、氯化4-(4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐；缩合反应所用溶剂为 水、Cp6脂肪醇、C3_8脂肪酮、C5_10脂肪烷烃、A 二甲基甲酰胺、醚类、Cp6脂肪酸与Cp6脂 肪醇所形成酯、卤代烃、芳香烃或取代芳香烃、乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合 溶剂中进行，混合溶剂体积比为1 :0. Γ10 ；化合物(I):手性胺(8):缩合剂的摩尔投料比为 1.0 1. 0 4· 5 1. 0 4· 5 ；缩合反应温度为(Tl30°C ；缩合反应时间为30分钟 48小时。
7.如权利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸类化合物(I)的制备方法，其特征在于，所述步 骤E)中酸性水解所用酸性水溶液为无机酸、有机酸、或无机酸和有机羧酸组成的混合溶 液，混合液的体积比为0. 8^1. 2:1.0 ；水解反应温度为室温 150°C ；水解时间为214小时； 碱性水解时，所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱 土金属碳酸氢盐；碱与非对映异构体(4)或(5)的摩尔投料比为1. 0^2.0:1. O ；水解反应温 度为室温 150°C ；水解时间为214小时。
8.1-茚酮-3-乙酸类化合物(I)用于制备雷美替胺的方法，其特征在于，包括如 下步骤F)化合物(I)消旋体或其⑶-构型光学活性体经催化氢化还原和氢解，得 2-(1, 6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4_b]呋喃-8-基)乙酸消旋体(力_9)或其光学异构体 (^-9)；所得(9)再按照文献方法可制备得到雷美替胺。
9.如权利要求7所述雷美替胺的制备方法，其特征在于，所述步骤F)中反应所用溶 剂为=Ch6脂肪醇、c3_8脂肪酮、CV6脂肪酸、Ch6脂肪酸与CV6脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积 比为1 :0. Γ10 ；催化氢化所用催化剂为19T30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1% 30% Pd (OH) 2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh_Al203、PtO2, Ni-Al中的一种或其组合物；化合 物(I)消旋体或其光学活性体与催化剂的质量比为1. 0 0. 0Γ1. 0 ；反应压力为常压 10. 0 MPa ；反应温度为室温 150°C ；反应时间为广48小时。
10.如权利要求1所述化合物在制备雷美替胺中的应用。
全文摘要
本发明公开了1-茚酮-3-乙酸类化合物(I)；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备失眠症治疗药物——(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺中的应用。式中X1-X2表示CH2CH2、HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、卤素；R1，R2可以相同，也可以不同；所述化合物为消旋体或(S)-和(R)-光学异构体。
文档编号C07D307/77GK102070576SQ20111000491
公开日2011年5月25日 申请日期2011年1月12日 优先权日2011年1月12日
发明者万杰, 桑志培, 袁文, 邓勇, 金晓董 申请人:四川大学