专利名称：一种规模化制备盐酸托烷司琼的方法
技术领域：
本发明属精细化工产品生产领域，特别涉及一种盐酸托烷司琼的制备工艺，用途是生产止吐药品。
背景技术：
盐酸托烷司琼(Tropisetron hydrochloride)的化学名为内-IH-吲哚_3_羧酸-8-甲基-杂氮双环[3. 2. 1]辛-3-基酯盐酸盐，是高度选择性5-HT3受体拮抗剂，适用于预防和治疗儿童和成人癌症化疗、放疗和手术后引发的恶心和呕吐，其化学结构式见图1。作为已有制备方法，在美国专利(US3980668，US4789673,US4797406, US4803199)中介绍了以吲哚-3-甲酸与草酰氯反应，用二氯甲烷和正己烷处理得到3-吲哚甲酰氯，然后与托品醇在正丁基锂活化下生成的托品醇锂反应，经后处理得到托烷司琼，最后与盐酸成盐制得盐酸托烷司琼，其反应原理见图2，该过程非常复杂，步骤繁琐，实际消耗多，反应收率仅为20%。作为上述方法的改进，文献[盐酸托烷司琼的合成，山东医药工业，2002，21 (1)5]中用价廉易得的亚硫酰氯代替草酰氯，缩合一步去掉了易燃易爆的正丁基锂，为工业化安全生产创造了条件，酰化、缩合两步反应合并为一步，不分离中间体，简化了操作条件，但其收率仅为25%。在文献[盐酸托烷司琼的合成改进，淮海工学院学报，2003 ；12 (4) :4广43 ；盐酸托烷司琼的合成工艺改进，湖南师范大学学报(医学版)，2006 ；3 (4):29^30]中分别以50%、52. 8%的收率得到盐酸托烷司琼，但仍然使用了价格昂贵的正丁基锂作为缩合反应的活化剂。
发明内容
本发明旨在克服现有盐酸托烷司琼合成工艺的不足之处，提供一种高收率、安全、无污染、成本低廉、操作简便的获得高纯度盐酸托烷司琼的制备方法，适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。本发明具体制备步骤如下
(1)吲哚-3-甲酸和氯化亚砜(S0C12)在1，2-二氯乙烷、甲苯或苯中反应，优选1，2 二氯乙烷，得到吲哚-3-甲酰氯；Π引哚-3-甲酸、氯化亚砜进行酰氯化反应的摩尔比可选择1 广2，优选为1:1.5 ；反应温度为30-40°C，优选350C ；反应时间18-30小时，优选24小时。(2) α-托品醇和氢氧化钠(NaOH)在四氢呋喃(THF)中反应，得到α-托品醇钠；α -托品醇与NaOH进行反应的摩尔比可选择1 广1. 5，优选1 1. 2 ；反应温度为25_45°C，优选350C ；反应时间18-30小时，优选24小时。(3)在THF存在下，吲哚-3-甲酰氯与α -托品醇钠反应，得到托烷司琼；吲哚-3-甲酰氯、托品醇钠进行酯化反应的摩尔比可选择1:0.纩1.5，优选1:1. 1 ；反应温度为30-50°C，优选40°C ；反应时间24-36小时，优选30小时。(4)托品醇钠盐与吲哚-3-甲酰氯于THF中搅拌反应18-M小时，得托烷司琼溶液。(5)托烷司琼溶液在无水乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、或乙酸乙酯中与盐酸反应，优选无水乙醇或丙酮，最后经冷却、过滤、洗涤处理后，析出高纯度盐酸托烷司琼。本发明与以往盐酸托烷司琼合成工艺比，创新点如下
(1)所采用的合成工艺收率高(>82.3%)；
(2)所得到的盐酸托烷司琼纯度高(>99.5%)；
(3)避免了采用易燃易爆的正丁基锂，增加了安全性；
(4 )取消了价格昂贵的正丁基锂作为活化剂，节约了成本；(5)整个制备过程中，不用分离中间体，操作简便。
图1为本发明盐酸托烷司琼的结构式；图2为本发明3-吲哚甲酰氯的结构式；
图3为本发明α-托品醇钠的结构式；
图4为本发明的工艺流程图5为现有技术中制备盐酸托烷司琼的反应原理图。
具体实施例方式(1)叼丨哚-2-甲酰氯的制备
于500mL三口瓶内加入20. Og吲哚-3-甲酸、300mL 1，2-二氯乙烷和3 mL DMF，搅拌下缓慢滴加20 mL氯化亚砜，45°C反应8h，蒸除多余的氯化亚砜和1，2- 二氯乙烷，加入100mL四氢呋喃溶解备用。(2) α-托品醇钠的制备:
于500 mL三口瓶内加入19. Oga -托品醇、IOOmL四氢呋喃和5. 4g NaOH固体，室温下搅拌反应4h，备用。(3)盐酸托烷司琼的制备
室温下将吲哚-3-甲酰氯的THF溶液缓慢滴加至托品醇钠的THF溶液中，35°C搅拌反应过夜，减压蒸馏回收THF，用95%乙醇重结晶，得淡黄色固体，加入70mL无水乙醇，加热溶解，冷却后通入HCl气体，室温搅拌反应30min，抽滤，得盐酸托烷司琼粗品。无水乙醇重结晶，得白色结晶性产品21. 2g (液相色谱测定纯度为99. 91%)，总收率为53. 29%，熔点为观3185，产品的光谱与文献报道的一致。
权利要求
1.一种盐酸托烷司琼(Tropisetron hydrochloride)的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)吲哚-3-甲酸和氯化亚砜(Thionylchloride，S0C12)在1，2-二 1氯乙烷中反应，得到吲哚-3-甲酰氯；(2)α -托品醇和氢氧化钠(NaOH)在四氢呋喃(Tetrahydrofuran，THF)中反应，得到α-托品醇钠；(3)在THF存在下，吲哚-3-甲酰氯与α-托品醇钠反应，得托烷司琼；(4)托烷司琼与盐酸反应得盐酸托烷司琼。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于吲哚-3-甲酰氯化合物的反应溶剂为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、苯中的一种或其混合物，优选1，2 二氯乙烷，温度为3(T40°C，反应时间18-30小时。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于α-托品醇钠化合物的反应溶剂为四氢呋喃(Tetrahydrofuran, THF)、环己烷，优选四氢呋喃，温度为25 45°C，反应时间18 30小时。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于盐酸托烷司琼化合物的反应溶剂为四氢呋喃(Tetrahydrofuran, THF)、环己烷，优选四氢呋喃，温度为3(T50°C，反应时间M 36小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于最终产物为盐酸托烷司琼。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于将所得的托烷司琼转换成托烷司琼盐的溶剂是无水乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯中的一种或其混合物，优选无水乙醇或丙酮。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸托烷司琼的制备方法，其步骤包括吲哚-3-甲酸在1,2-二氯乙烷中与氯化亚砜反应，得到吲哚甲酰氯，减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷和氯化亚砜，加入四氢呋喃溶解；在四氢呋喃存在下，α-托品醇与氢氧化钠反应，得到α-托品醇钠盐；将吲哚甲酰氯的四氢呋喃溶液与α-托品醇钠的四氢呋喃溶液反应，得到托烷司琼；最后与盐酸反应，纯化制得高纯度盐酸托烷司琼。
文档编号C07D451/12GK102584815SQ20111000745
公开日2012年7月18日 申请日期2011年1月14日 优先权日2011年1月14日
发明者向红琳, 吴锋, 张静, 朱敏, 杨俊 , 甘丽红, 陈敏, 陈锋 申请人:湖南康普医药研究院