专利名称：水相清洁合成1,4-二氢吡啶类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种水相清洁合成1，4_ 二氢吡啶类化合物的方法，属于化学材料制备技术领域。本方法适用于以以芳香醛、乙酰乙酸酯、无机铵盐为原料，以水替代有机溶剂作为反应介质，在密闭体系中保温搅拌反应实现该目标化合物的场合。
二
背景技术：
1，4- 二氢吡啶类化合物具有广泛的生物学功能，在生物、医药等方面有广泛应用。 如代表性化合物硝苯地平作为第一代钙拮抗剂，特别适用于冠脉痉挛所致心绞痛，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。此外，该类化合物用于心绞痛、心律失常、高血压等疾病的治疗，有治疗脂肪肝、中毒性肝炎、抗衰老、防早熟等作用。还具有用作治疗肠胃疾病、 雷诺氏病、原发性肺动脉高压以及偏头痛等新用途，因而国内外对该类药物的探究十分活跃。该类化合物的合成一般采用Hantzsch反应，将干燥氨气通入乙酰乙酸乙酯与醛的混合溶液中，或者用浓氨水或醋酸铵作为氮源，采用回流或微波辐射完成，但氨气的利用率不足，产物的后处理较麻烦。寻找一种方便、有效、环保的合成1，4 二氢吡啶的方法已经成为了有机合成的热点。近年来蔡小华等(蔡小华，张国林.有机化学.2005，25 (8) 930-933.)用碳酸氢铵、醛和1，3_ 二羰基化合物于70°C无溶剂条件下缩合以86 97%的产率得到1，4_ 二氢吡啶。王建平等(王建平，杜美菊，付永菊，等.1，4_ 二氢吡啶衍生物的合成方法改进.合成化学.2007，15(1) :42-45.)在氮气保护的烧瓶中以芳香醛、乙酰乙酸乙酯、碳酸氢铵为原料，无水乙醇作溶剂，在冷凝管上口安装氮气球，密封反应体系。用微波方法也可合成1，4_ 二氢吡啶衍生物，将反应物、溶剂等合于反应容器中，通过微波辐射加热反应合成1，4_ 二氢吡啶衍生物。无溶剂固相合成该类化合物(刘竹兰，王翠玲，令亚萍， 等.无溶剂研磨法合成1，4_ 二氢吡啶衍生物.化学通报.2008. 9 :718.)以醛、乙酰乙酸乙酯及碳酸氢铵为原料，研磨一步合成1，4 二氢吡啶衍生物，该法具有快速、环境友好等特点ο本发明涉及的一种水相清洁合成1，4_ 二氢吡啶类化合物不同于上述公开的合成方法，已公开的方法原料一般采用甲酸铵、乙酸铵等有机羧酸铵，或者氨水、碳酸铵等无机铵盐作为氮原子来源。在有机溶剂、水溶剂或无溶剂条件下，在敞开体系中反应数小时至数十小时合成目标化合物。有机溶剂作为反应介质不仅成本高而且造成环境污染，无溶剂反应产品结块后处理困难；有机铵盐的成本较高，氨水易挥发、污染大，碳酸铵分解温度较低 50-600C，反应过程中不断分解，因此铵盐用量一般是芳香醛用量的3-4倍，分解的二氧化碳、氨气、水在冷凝管中冷却成碳酸铵结块，易造成冷凝管阻塞，不仅浪费了大量原料，而其给后处理带来困难。本发明采用以水替代有机溶剂作为反应介质，在密闭体系中保温搅拌反应实现该目标化合物的合成。其优点为(1)原料来源广泛，制备方便，尤其是作为氮原子来源的无机碳酸铵与有机铵盐相比，成本低廉、无毒、无腐蚀性；( 合成过程中以水为反应介质，在密闭体系中反应，碳酸铵分解后又被水溶剂带回反应体系，因此用量是芳香醛用量的1.5-2倍即可，反应安全平稳，容易工业放大；C3)反应无催化剂、无有机溶剂，操作流程简化、节能减排的效果明显，是环境友好的化工过程。
三
发明内容
本发明的目的在于提供一种水相清洁合成1，4_ 二氢吡啶类化合物的方法。实现本发明目的的技术解决方案为以芳香醛、乙酰乙酸酯、碳酸铵或碳酸氢铵为原料，不加任何催化剂，以水替代有机溶剂作为反应介质，在密闭体系中保温搅拌反应实现该目标化合物的合成。本发明原料之一芳香醛具有如下结构
权利要求
1.一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于以芳香醛、乙酰乙酸酯、无机铵盐为原料，不加任何催化剂，以水替代有机溶剂作为反应介质，在密闭体系中加热搅拌反应实现该目标化合物的合成。
2.根据权利要求1所述的一种水相清洁合成1，4_二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于产品具有如下结构其中队为硝基、卤素、烷基、烷氧基等泯为甲基、乙基等。
3.根据权利要求1所述的一种水相清洁合成1，4_二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于所用物料的摩尔比为芳香醛乙酰乙酸酯铵盐=1 1 1 2，反应介质水的用量为物料总质量的2 20倍，其中所述的物料与水按照比例投料混合搅拌。
4.根据权利要求1所述的一种水相清洁合成1，4_二氢吡啶类化合物的方法的方法，其特征在于反应的温度为50 70°C。
5.根据权利要求1所述的一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法的方法，其特征在于反应的时间为0. 5 5. 0小时。
6.根据权利要求1所述的一种水相清洁合成1，4_二氢吡啶类化合物的方法的方法， 其特征在于芳香醛、乙酰乙酸酯、无机铵盐为原料，用水作反应介质，在密闭体系中保温搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤分离，得到目标化合物。
全文摘要
本发明公开了一种水相清洁合成1，4-二氢吡啶类化合物的方法。以芳香醛、乙酰乙酸酯、碳酸铵或碳酸氢铵为原料，不加任何催化剂，以水替代有机溶剂作为反应介质，在密闭体系中加热搅拌反应实现该目标化合物的合成。本发明与现有技术相比，其优点为(1)原料来源广泛，制备方便，尤其是作为氮原子来源的碳酸铵、碳酸氢铵与甲酸铵、醋酸铵等有机铵盐相比，成本低廉、无毒、无腐蚀性；(2)合成过程中以水为反应介质，在密闭体系中反应安全平稳，容易工业放大，是环境友好的化工过程；(3)反应无催化剂、无有机溶剂，简化了操作流程、节能减排的效果明显。
文档编号C07D211/90GK102174010SQ20111005916
公开日2011年9月7日 申请日期2011年3月14日 优先权日2011年3月14日
发明者方东, 王鹏, 缪小翠, 赵静 申请人:盐城师范学院