专利名称：一种奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体的合成新方法，具体为一种奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，属于医药化工领域。
背景技术：
奈韦拉平(Nevirapine,I)，结构式(I):
权利要求
1.一种奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于具体步骤如下 巴豆醛和氰基こ酰胺在强碱性试剂和氧气的存在下进行关环反应，生成2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶(27)； 步骤(I)反应所得到的2-羟基-3-氰基-4甲基吡啶(27)与三氯氧磷反应生成2-氯-3-氰基-4-甲基卩比唳(28)； 步骤(2)反应所得到的产物2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶经浓硫酸水解得到2-氯-3-甲酰胺基-4-甲基吡啶(29)； 步骤(3)反应所得到的产物2-氯-3-甲酰胺基-4-甲基吡啶(29)发生霍夫曼酰胺降解反应得到目标广物2-氯-3-氨基-4-甲基卩比唳。
2.根据权利要求I所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于步骤(I)所述的关环反应所采用的强碱性试剂为NaH、醇钠和醇钾中的ー种或几种混合；强碱性试剂与巴豆醛按摩尔数的I倍以上；巴豆醛和氰基こ酰胺投料摩尔比为1:1-1:20 ;反应的温度为(Tl50°C。
3.根据权利要求2所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于所述的强碱性试剂为甲醇钠、こ醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的ー种或几种混合。
4.根据权利要求I所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于步骤(I)中使用到的反应溶剂为醇、醚、芳香烃以及其他极性非质子溶剂中的ー种。
5.根据权利要求4所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于所述的反应溶剂为こ醇、丁醇、THF、1，4-ニ氧六环、甲苯、ニ甲苯、甲基叔丁基醚、ニ甲基亚砜、ニ甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的ー种。
6.根据权利要求I所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在干步骤(I)所述反应过程中需要使用氧化剂为氧气，氧气的来源是空气、压缩空气、氧气钢瓶以及一切可以生成氧气的物理或化学方法得到的氧气。
7.根据权利要求I所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在干步骤(2)为式(27)的氯代反应，步骤(I)所得的中间体经结晶纯化，在三氯氧磷条件下氯代，三氯氧磷既是反应溶剂又是反应试剂；反应温度为5(T120°C，并回流。
8.根据权利要求I所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于步骤(3)所述的水解反应在浓硫酸中进行，浓硫酸既是反应溶剂又是反应试剂，反应温度为50-120°C。
9.根据权利要求I所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于步骤(4)所述霍夫曼酰胺降解反应所采用的试剂可为次氯酸钠/钾，次溴酸钠/钾、氢氧化物-液溴和氢氧化物-氯气中的ー种。
10.根据权利要求I所述的奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，其特征在于步骤(4)反应中，加料温度为-5-5 V ;加热反应温度为2(T90°C。
全文摘要
本发明公开了一种奈韦拉平关键中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成新方法，属于医药化工领域。具体步骤为巴豆醛和氰基乙酰胺在强碱性试剂和氧气的存在下进行关环反应，生成2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶；2-羟基-3-氰基-4甲基吡啶与三氯氧磷反应生成2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶；2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶经浓硫酸水解得到2-氯-3-甲酰胺基-4-甲基吡啶；2-氯-3-甲酰胺基-4-甲基吡啶发生霍夫曼酰胺降解反应得到目标产物；通过本发明技术方案具有原料来源广泛、生产成本低廉、反应条件温和、操作简单、产物易于纯化、反应步骤短等优点，尤其适于大工业化生产。
文档编号C07D213/73GK102675193SQ201110058879
公开日2012年9月19日 申请日期2011年3月11日 优先权日2011年3月11日
发明者张席妮, 詹静, 黄鲁宁 申请人:上海科胜药物研发有限公司