专利名称：一种白藜芦醇的制备方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备白藜芦醇的方法。
背景技术：
白藜芦醇(Resveratrol，Res)，化学名为万_3，4，，5_三羟基二苯乙烯，广泛存在于葡萄、虎杖、决明、花生等多种植物中，为天然多酚类植物抗毒素，具有许多重要的生物活性，如降血脂、抗血小板聚集、抗氧化、抗自由基、抗菌消炎、抗肿瘤、抗骨质疏松、护肤增白和延长寿命等，因其多种有益的生理功能受到了日益广泛的重视。1997年Pezzuto等在 《Science》杂志上报道白藜芦醇对癌症发生的起始、增生和扩展三个主要阶段均有抑制作用。目前世界上十余个国家和地区在开发白藜芦醇原料及制剂，它被喻为继紫杉醇之后的又一新的绿色抗癌药物。欧美已批准上市的白藜芦醇高端制剂产品(包括药品及保健品) 已近千余种，市场价格在1. 8万 2. 0万元/kg。现有技术中，制备白藜芦醇的方法主要有3种途径(1)植物提取法；(2)生物发酵法；(3)化学合成法。其中，化学合成法中的关键步骤在于二苯乙烯骨架的构建，目前构建方法主要有(I)Witting 反应法(参见 J Med. Chem. 2003, 46:3546-3554 ；Chem. Pharm. Bull. 1992，40 (5) 1130-1136) ； (2) Witting-Horner 反应(参见专利号为 200610037059. 3 的中国发明专利)；(3) Heck 反应法(参见=Tetrahedron Letters, 2002， 43: 597-598) ； (4) Perkin 反应(参见Tetrahedron, 2003, 59: 3315 -3321 ；专利号为 200510101900. 6,200910037290. 6 的中国发明专利)。上述各种化学合成方法存在各自的局限性，如Witting、Witting-Horner反应和Heck反应原子经济性较差，条件苛刻，需无水、强碱性和低温条件。Perkin反应路线简短，但脱羧反应条件苛刻，需要高温，例如专利号为200510101900. 6的中国发明专利公开了一种制备白藜芦醇的方法通过3，5-二甲氧基苯甲醛与对甲氧基苯乙腈在钠催化下发生缩合反应，形成二苯乙烯骨架结构，经高温水解反应和脱羧反应，得到顺和反式-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯混合物，然后分离或异构化得到反式3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯，最后通过脱甲基反应得到反式白藜芦醇；其中，脱羧反应需要用4 6倍当量的铜粉作为催化剂，反应时间为2 5小时，反应温度为160 240°C。发明人根据该专利公开记载的技术方案重复该实验，在220°C以下反应4小时，产率为68% ；在190°C反应2小时， 脱去羧基较少，反应4小时，产率为40. 9%。由于该方法中使用了大量的铜粉催化剂，因此在大量合成时操作困难，而且反应时间较长，反应温度较高，并且产物为Z/E混合物，需要进行柱层析分离，分离困难。因此获得反式白藜芦醇的总收率不高，小于30%。专利号为200910037290. 6中国发明专利公开的制备白藜芦醇的方法在 (.E) -2- (4-羟基苯基)-3- (3，5- 二羟基苯基)-丙烯酸在200 220°C脱羧需反应2 4小时，得到54. 8% 60. 1%的产率。如果在180°C脱羧，需要8小时，产率只有50%
发明内容
本发明的发明目的是提供一种Perkin反应法制备白藜芦醇的方法，在提高总收率的同时，减少催化剂的用量，缩短反应时间，降低能耗，简化分离纯化过程。为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是一种制备白藜芦醇的方法，包括以下步骤
(1)制备中间体(B) -2- (4-甲氧基苯基)-3" (3，5- 二甲氧基苯基)-丙烯酸； 还包括(2)对中间体进行脱羧反应制备Z-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯； (3)最后对Z-3，4’，5_三甲氧基二苯乙烯进行脱保护基/异构化，制备得到 E- ,, 4’，5-三羟基二苯乙烯，即为反式白藜芦醇；
其中，步骤(2)具体包括将(幻-2-(4_甲氧基苯基)-3-(3，5_ 二甲氧基苯基)-丙烯酸、碱、催化剂加入高沸点溶剂中，在160 200°C下搅拌反应20分钟以上，然后分离纯化得到7-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯；所述碱选自氢氧化钾Κ0Η、氢氧化钠NaOH、氢氧化锂LiOH、碳酸钾K2CO3、碳酸钠Na2CO3、碳酸铯CsC03、8_ 二氮杂双环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯 (DBU)；所述催化剂选自溴化亚铜CuBr、氯化亚铜CuCl、硫酸铜CuSO4 ；所述高沸点溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或喹啉；所述碱、催化剂与依)_2-(4-甲氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比为0.5 1.5 0.1 1.5 1。上述技术方案中，步骤(2)中，所述碱优选为KOH或NaOH。上述技术方案中，步骤(2 )中，所述催化剂为铜盐，而不是现有技术中使用的铜粉。 铜粉较重，而且现有技术中，铜粉用量大，大量反应时操作困难；所述催化剂优选为溴化亚铜CuBr，并且催化剂的用量为中间体(S) -2- (4-甲氧基苯基)-3- (3，5- 二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔数的0. 2 0. 5倍。上述技术方案中，步骤(2)中，所述高沸点溶剂优选为喹啉。上述技术方案中，步骤(2)中，反应温度优选为180 195°C，反应时间优选为20 分钟 1. 0小时；温度过高反应时间过长，例如高于220°C时，如果反应时间长达2 5小时，就容易造成反应体系碳化，对产物的纯化分离不利。上述技术方案中，步骤(2)中，碱、催化剂与依)-2-(4_甲氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比优选为1 0.2 0.3 1。上述技术方案中，制备中间体(幻-2-(4_甲氧基苯基)-3-(3，5_ 二甲氧基苯基)“丙烯酸的方法按照以下步骤进行3，5- 二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯乙酸在K2CO3存在下，于乙酸酐中，加热至100 160°C，进行普尔金(Perkin)反应1 12h，分离提纯，得到(Z )-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸。上述技术方案中，步骤(3)中脱保护基/异构化的方法为将Z _3，4’，5_三甲氧基二苯乙烯与三溴化硼、三氯化硼或三氯化铝中的一种反应1 20小时后，加水，萃取，干燥，蒸干，重结晶制备得到万_3，4’，5-三羟基二苯乙烯，即为反式白藜芦醇。由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点
本发明所述制备白藜芦醇的方法中，步骤(2)中，在有机溶剂中加入无机碱或有机碱， 并且以催化量的铜盐(0. 25当量左右)为催化剂，与现有技术中喹啉/Cu粉催化相比，反应时间大为缩短(从2 5小时，缩短到20分钟 2. 0小时)，反应温度明显降低(从220°C 降低到180 195°C)，反应物不易碳化，产物易分离纯化；并且所得产物较为单一(主要为 Z-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯，而不是Z/万混合物)，因此，本发明中脱羧反应的产率较高，
4在68%以上，催化剂用量少，反应温度较低，反应时间短，能耗降低，产物单一易分离。并且， 本发明所述制备白藜芦醇的反应路线短，因此总产率高，最高达62. 7%。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步描述
实施例一 {E) -2- (4-甲氧基苯基)-3- (3，5- 二甲氧基苯基)-丙烯酸的制备将3，5- 二甲氧基苯甲醛8. 50g(51. 15mmol)、4_甲氧基苯乙酸9. 35g (56. 27mmol)、无水K2CO3 3. 53g(25. 54mmol)投入50mL圆底烧瓶中，加入20mL重蒸乙酸酐，回流反应2h。冷却后加水，析出红色油状物，弃去水层，油状物加Zmol.L—1 NaOH溶液30mL，回流lh，过滤。 滤液用浓盐酸酸化，析出沉淀。过滤，滤渣用80%乙醇重结晶，得淡黄色固体14. 50g，产率 90. 2%ο mp 294 295O。实施例二:Z-3，4，，5-三甲氧基二苯乙烯的制备
将iB) -2- (4-甲氧基苯基)-3- (3，5- 二甲氧基苯基)-丙烯酸5. OOg (15. 90mmol) ,CuBr 0. 65g (4. 53mmol)和 Κ0Η0. 89g (15. 90mmol)加至 50mL 喹啉中，190°C 时反应 0. 5h。反应完毕后，加20mL乙酸乙酯稀释，依次用lmol. L—1盐酸、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。蒸干溶剂，乙醇_水重结晶，得白色晶体3. 49g，产率81. 2%。mp 57 58°C。实施例三:Z-3，4，，5-三甲氧基二苯乙烯的制备
将依)-2-(4_甲氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5.0(^ (15.90mmol)、 CuBr 0. 65g (4. 53mmol)和 NaOH 0. 64g (16. Ommol)加至 50mL 喹啉中，190°C 时反应 0. 5h。 反应完毕后，加20mL乙酸乙酯稀释，依次用lmol. L—1盐酸、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得白色晶体3. 47g，产率80.7%。mp:57 58°C。实施例四Z-3，4，，5-三甲氧基二苯乙烯的制备
将依)-2-(4_甲氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5.0(^ (15.90mmol)、 CuBr 0. 65g (4. 53mmol)和 DBU2. 42g (15. 90mmol)加至 50mL 喹啉中，190°C 时反应 lh。反应完毕后，加20mL乙酸乙酯稀释，依次用lmol. L—1盐酸、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。 蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得白色晶体3. 01g，产率70. 1%。mp :57 58°C。实施例五:Z-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的制备
将依)-2-(4_甲氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5.0(^ (15.92mmol)、 CuBr 0. 65g (4. 53mmol)和 NaOH 0. 64g (16. Ommol)加至 50mL DMSO 中，在 180°C反应 2h。 反应完毕后，加20mL乙酸乙酯稀释，依次用lmol. L—1盐酸、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。蒸干溶剂，乙醇-水重结晶，得白色晶体2. 94g，产率68.4%。mp:57 58°C。实施例六(对比实施例)
将依)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸5. OOg (15. 90mmol)、Cu 粉6.06g (95. 4mmol)加至50mL喹啉中，190°C时反应4h。反应完毕后，加20mL乙酸乙酯稀释，依次用lmol. L—1盐酸、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。蒸干溶剂，乙醇-水重结晶， 得白色晶体1. 76g，产率40. 9%ο mp 57 58°C。对实施例二 六所得产物进行分析，得以下数据
1H-NMR (CDCl3, 400M Hz): 7. 23 (d, 2H, /=8.7 Hz, ArH), 6. 77 (d, 2H, /=8.7 Hz, ArH), 6. 53 (d, 1H, J = 12. 5 Hz, CH=CH), 6. 45 6. 43 (m, 3H, CH=CH & ArH),
以上数据证明所得化合物确为目标产物。实施例七反式白藜芦醇的合成
将1. 80g(6. 70mmol) 3，4，，5-三甲氧基二苯乙烯溶于15mL干燥的二氯甲烷中，冰浴搅拌下滴加BBr3 (5. 7mL, 60. 30mmol)的二氯甲烷溶液5mL，0. 5h后缓慢升至室温，继续搅拌反应5h。然后加水20mL，乙酸乙酯萃取(3 X 20mL)，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤，蒸干，乙醇_水重结晶，得万_3，4，，5-三羟基二苯乙烯1. 31g，产率85. 7%。对上述化合物进行分析，得以下数据 mp 263 264°C ；
IR (KBr, cnT1) 3292，3020，1587，1511，1444，1608，964 ； 1H-WR(DMS0-d6，400MHz): 9. 58 (s, 1H, OH-4，)，9. 24 (s, 2H, 0H-3, 5)，7. 40 (d, 2H, / = 8. 2 Hz, ArH)，6. 95 (d, 1H, J 16. 5 Hz, CH=CH)，6. 85 6· 70 (m, 3H, CH=CH & ArH), 6. 42 (d, 2H, /=3.2 Hz, ArH), 6. 15 (t, 1H, /=2.0 Hz, ArH)；
13C-NMR(DMS0-d6, 400MHz) 159. 1 (C-3, 5), 157.8(C_4，)， 139. 9 (C-I), 128.7 (C-1' ), 128.5 (C- β ), 126. 3(C-2，，6，)，116. 2 (C_3，，5，)，105. 0 (C_2，6)，102.4 (C-4).
以上数据证明所得化合物确为目标产物。
权利要求
1.一种制备白藜芦醇的方法，包括以下步骤(1)制备中间体(S)-2- (4-甲氧基苯基)-3- (3，5- 二甲氧基苯基)-丙烯酸；其特征在于，还包括以下步骤(2)对步骤(1)所得中间体进行脱羧反应制备Z-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯；(3)对Z-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯进行脱保护基/异构化，制备得到万-3，4’，5-三羟基二苯乙烯，即为反式白藜芦醇；其中，步骤(2)所述脱羧反应包括将(幻-2-(4_甲氧基苯基)-3-(3，5_ 二甲氧基苯基)_丙烯酸、碱、催化剂加入高沸点溶剂中，在160 200°C下搅拌反应20分钟以上，然后分离纯化得到Z-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯；所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、 碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述催化剂选自溴化亚铜、氯化亚铜、硫酸铜；所述高沸点溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或喹啉；所述碱、催化剂与依)-2- (4-甲氧基苯基)-3- (3，5- 二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比为0. 5 1. 5 0. 1 1. 5 1。
2.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化剂为溴化亚铜，并且催化剂的用量为中间体⑵-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3，5_ 二甲氧基苯基)“丙烯酸的摩尔数的0. 2 0. 5倍。
4.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述高沸点溶剂为喹啉。
5.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为 180 195°C，反应时间为20分钟 2小时。
6.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤(2)中，碱、催化剂与依)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-丙烯酸的摩尔比为1 0.2 0.3 1。
7.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤(1)中制备中间体 W) -2- (4-甲氧基苯基)-3- (3，5- 二甲氧基苯基)-丙烯酸的方法为3，5- 二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯乙酸在碳酸钾存在下，于乙酸酐中，加热至100 160°C，进行普尔金反应 1 12h，分离提纯，得到(S) -2- (4-甲氧基苯基)-3- (3，5- 二甲氧基苯基)-丙烯酸。
8.根据权利要求1所述制备白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤(3)中脱保护基/异构化的方法为将Z _3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯与三溴化硼、三氯化硼或三氯化铝中的一种反应1 20小时后，加水，萃取，干燥，蒸干，重结晶，制备得到万-3，4’，5-三羟基二苯乙烯， 即为反式白藜芦醇。
全文摘要
本发明公开了一种制备白藜芦醇的方法，包括以下步骤(1)制备中间体(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-丙烯酸；(2)对中间体进行脱羧反应制备Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯；(3)对Z-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯进行脱保护基/异构化，制备得到E-3,4’,5-三羟基二苯乙烯，即为反式白藜芦醇；本发明所述制备白藜芦醇的方法中，步骤(2)中，在有机溶剂中加入无机碱或有机碱，并且以催化量的铜盐为催化剂，与现有技术中喹啉/Cu粉催化相比，反应时间大为缩短，反应温度明显降低，反应物不易碳化，并且所得产物较为单一，产物易分离纯化。
文档编号C07C37/055GK102180773SQ20111007693
公开日2011年9月14日 申请日期2011年3月29日 优先权日2011年3月29日
发明者候丙波, 冯江江, 敖桂珍, 曹毅, 杨圣伟 申请人:苏州大学