专利名称：一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体的制备方法领域，特别是涉及喹诺酮类药物关键中间体的制备方法领域，开发了一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法。
背景技术：
2-氟-3-氯硝基苯、4-氟-3-氯硝基苯、2，6-二氯氟苯、2，4-二氯氟苯、2，3，4-三氟硝基苯及2，4- 二氯-5-氟苯乙酮是制备环丙沙星与盐酸诺氟沙星，氧氟沙星等喹诺酮类药物及农药的关键中间体。中国专利92107812. 9报道了以邻二氯苯为原料，经浓硝酸和浓硫酸混合酸硝化， 干燥后的有机层在二甲基亚砜与氟化钾的作用下进行氟化反应，分离，提纯后含量达到 98%的4-氟-3-氯硝基苯，在其熔融状态下通入氯气生成2，4- 二氯氟苯。中国专利93110558. 7报道了以邻二氯苯和对二氯苯混合氯苯为起始原料，经硝化，氟化制得4-氟-3-氯硝基苯和2-氟-5-氯硝基苯混合物，再经氯化得到2，4- 二氯氟苯。中国专利03150688. 7报道了以邻二氯苯为原料，经硝化，氟化再分离得到
4-氟-3-氯硝基苯和2-氟-3-氯硝基苯，4-氟-3-氯硝基苯经还原得到4-氟-3-氯苯胺， 而2-氟-3-氯硝基苯与氯气反应生成2，6- 二氯氟苯。对于目前国内2，3，4_三氟硝基苯的生产，基本上都采用2，6_二氯苯胺经重氮化， 氟分解，硝化，氟化制得。中国专利01127016.0报道了以2，6_ 二溴苯胺经重氮化，氟分解生成2，6- 二溴氟苯，再硝化，最后氟化生成2，3，4-三氟硝基苯。而2，6- 二氯苯胺，2，6- 二氟溴苯胺等原材料价格偏高，且重氮氟分解的危险性，环境的不友好。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法，其工艺流程简单、经济环保、反应条件温和、后处理简便且产物纯度好、收率大幅增高。为此，本发明采用以下技术方案它包括以下步骤(1)、邻二氯苯用由浓硫酸和浓硝酸组成的混酸进行硝化反应，硝化反应后经脱酸，除水处理，将有机相予以减压精馏后再分步结晶得到2，3-二氯硝基苯和3，4-二氯硝基苯，
权利要求
1. 一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法，其特征在于它包括以下步骤(1)、邻二氯苯用由浓硫酸和浓硝酸组成的混酸进行硝化反应，硝化反应后经脱酸，除水处理，将有机相予以减压精馏后再分步结晶得到2，3_ 二氯硝基苯和3，4_ 二氯硝基苯，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤⑴中硝化反应温度为60 120°C， 优选90 100°C ；步骤O)中硝化反应温度为0 60°C，优选为30 50°C。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2-a-l)中2，3-二氯硝基苯的氟化反应在有相转移催化剂和无溶剂存在下进行的，反应温度为120 200°C，优选为160 1700C ；2，3- 二氯硝基苯与氟化钾、相转移催化剂的摩尔比为1 (0. 5 2. 0) (0. 01 0. 04)，优选为 1 (0. 9 1. 0) (0. 02 0. 03)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2-a-4)中2，4_二氯-3-氟硝基苯的氟化反应在无相转移催化剂和有溶剂存在下进行的，反应温度为140 230°C，优选为195 2100C ；所述溶剂为环丁砜、DMF、DMSO或DMI。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2-b-l)中3，4_二氯硝基苯的氟化反应在有相转移催化剂和无溶剂存在下进行的，反应温度为120 230°C，优选为160 180 "C。
6.根据权利要求3或5所述的方法，其特征在于所用相转移催化剂选自四甲基氯化铵、 四乙基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、四苯基溴化膦。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2-al)的2-氟-3-氯硝基苯的氯化反应以及2-b-2)的4-氟-3-氯硝基苯的氯化反应在无溶剂下与氯气直接反应，采用反应精馏的方式进行反应。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2-al)中2-氟-3-氯硝基苯的氯化反应温度为150 230°C，步骤2-b-2)中4-氟-3-氯硝基苯的氯化反应的温度为150 220 °C。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于2-b-3)中2，4_二氯氟苯与乙酰氯的酰化反应温度为10 150°C，优选为40 120°C，酰化反应使用路易斯酸，所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、三氟化硼。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于2，4_二氯氟苯与路易斯酸、乙酰氯的摩尔比为 1 (0.5 2. 5) (1 3)，优选为 1 (1.5 2.0) (1 1. 2)。
全文摘要
本发明涉及医药中间体的制备方法领域，特别是涉及喹诺酮类药物关键中间体的制备方法领域，开发了一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法。本发明方法以邻二氯苯为原料，硝化后经精馏提纯再分步结晶得到2，3-二氯硝基苯和3，4-二氯硝基苯。2，3-二氯硝基苯经氟化反应得到2-氟-3-氯硝基苯，然后氯化得到2，6-二氯氟苯，再硝化得到2，4-二氯-3-氟硝基苯，最后氟化得到2，3，4-三氟硝基苯。3，4-二氯硝基苯经氟化反应得到4-氟-3-氯硝基苯，然后氯化得到2，4-二氯氟苯，最后与乙酰氯发生酰化反应得到2，4-二氯-5-氟苯乙酮。
文档编号C07C45/46GK102249881SQ20111011781
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月9日 优先权日2011年5月9日
发明者何人宝, 邵鸿鸣 申请人:滨海永太医化有限公司