专利名称：6-氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸及其烷基酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一类心血管药物关键中间体6-氟-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃_2_羧酸及其烷基酯的合成新工艺方法。
背景技术：
6-氟-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃_2_羧酸是合成心血管药物奈必洛尔的关键中间体。奈必洛尔是由Johnson & Johnson公司研制的具有血管扩张活性的选择性β 1肾上腺素受体拮抗剂。它于1997年5月在德国首次上市。目前大部分报道的3，4- 二氢-2Η-1-苯并吡喃_2_羧酸的合成方法是首先合成 4-氧代-3，4- 二氢-2Η-1-苯并吡喃-2-羧酸，然后通过Pd/C催化加氢还原。EP264586中描述可采用4_氧代苯并吡喃为原料，经过溴代、脱溴化氢、上腈基、水解，最后得到4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸。该路线缺点是试剂三甲基腈基硅烷
较为昂贵。
权利要求
1.一种合成式(III)的化合物的方法，合成路线如下
2.如权利要求1所述的合成式(III)的化合物的方法，其特征在于，步骤1)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钙、碳酸钠、碳酸钾、二乙胺或三乙胺中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的合成式(III)的化合物的方法，其特征在于，步骤1)中，所述碱与对氟苯酚的摩尔比为1-10 1 ；反应温度为10-100°c，反应时间为I-M小时。
4.如权利要求1所述的合成式(III)的化合物的方法，其特征在于，步骤2)中，所述无机盐选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或多种；所述Lewis酸选自氯化铁、氯化锌或氯化铝中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的合成式(III)的化合物的方法，其特征在于，步骤2)中，所述无机盐与化合物(II)的摩尔比为0.5-5 1，所述Lewis酸与化合物(II)的摩尔比为 1-10 1 ；反应温度为20-200°C，反应时间为1-10小时。
6.如权利要求1-5中任一所述的合成式(III)的化合物的方法，其特征在于，所述化合物⑴由下列方法制得将Y-丁内酯、液溴和R’ OH在红磷的催化作用下进行反应，获得化合物(I)，其中R’为C^6的饱和烷基。
7.如权利要求6所述的合成式(III)的化合物的方法，其特征在于，所述液溴与Y-丁内酯的摩尔比为0.5-5 1，所述R’ OH与γ-丁内酯的摩尔比为5-50 1。
8. 一种合成式(IV)的化合物的方法，合成路线如下
9.如权利要求8所述的合成式(IV)的化合物的方法，其特征在于，步骤2)中，所述催化剂选自氯化氢、浓硫酸、苯磺酸或对甲苯磺酸中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸及其烷基酯的合成方法，以2,4-二溴丁酸烷基酯为原料，经三步反应获得产物。该合成方法，不需要通过较昂贵的Pd/C催化剂加氢还原得到目标产物6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸及其烷基酯，且反应过程简单、条件温和、原料易得、收率较高。
文档编号C07D311/66GK102250050SQ20111013748
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月24日 优先权日2011年5月24日
发明者曾志宏, 郄骊, 陈清泉 申请人:上海立科药物化学有限公司