专利名称：磷酸二甲啡烷中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及镇咳药磷酸二甲啡烷中间体dl-(4-甲基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)的制备方法。
背景技术：
磷酸二甲啡烷由日本山之内制药研制开发，与1974年最早在日本上市，目前已在意大利，西班牙等国上市。本品抑制延脑咳嗽中枢，为非成瘾性中枢镇咳药，其结构和作用类似右美沙芬，镇咳效果略优于右美沙芬，约为可待因的2倍。优点是毒性低，安全性好，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘副作用。其化学结构如下
权利要求
1. 一种制备dl-G-甲基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)的方法， 包括
2.权利要求1的方法，其中脱水剂选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或几种；烃化剂是碘甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯；还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钠。
3.权利要求2的方法，其中脱水剂是三氯氧磷；烃化剂是碘甲烷；还原剂是硼氢化钠。
4.权利要求1的方法，其中由V制备VI的反应溶剂是甲苯、氯苯、硝基苯或二甲苯；由 VI制备VII的反应溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷；由VII制备I的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
5.权利要求4的方法，其中由V制备VI的反应溶剂是甲苯；由VI制备VII的反应溶剂是四氢呋喃；VII制备I的反应溶剂是甲醇。
6.权利要求1的方法，其中由化合物II制备化合物V时，化合物II与化合物III的摩尔比为1 0. 8 1 1. 5。
7.权利要求6的方法，其中由化合物II制备化合物V时，化合物II与化合物III的摩尔比为1 1。
8.权利要求1的方法，其中由化合物VI制备化合物VII时，化合物VI与烃化剂的摩尔比为1 1 1 4。
9.权利要求8的方法，其中由化合物VI制备化合物VII时，化合物VI与烃化剂的摩尔比为1 2. 3。
全文摘要
本发明涉及药物合成领域，具体涉及镇咳药磷酸二甲啡烷的中间体dl(4-甲基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)的制备方法。其特征是将4-甲基苯乙酸制成酰氯后与环己烯乙胺反应得到N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(V)，V再经过脱水环合、N-甲基化、还原即得(I)。本发明具有原料易得、反应条件温和、中间产物质量稳定、产品质量优、成本较低、适合工业化生产等优点。
文档编号C07D217/04GK102267944SQ201110145978
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月1日 优先权日2011年6月1日
发明者何广卫, 刘云阁, 李丰 申请人:合肥医工医药有限公司