专利名称：一枝蒿酮酸酯类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种一枝蒿酮酸酯类衍生物，是从维药一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸，经两步反应合成一枝蒿酮酸酯类衍生物，该衍生物的生物活性测试结果表明，部分衍生物具有抗甲(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒感染的药物用途。
背景技术：
菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia rupestris L.)在新疆民间用药历史悠久，具有抗炎、抗过敏、抗菌、抗癌、增强免疫力、解蛇毒、保肝、抗氧化等活性。目前对新疆一枝蒿的研究主要侧重于其化学成分的鉴定，而且有几种以一枝蒿为主要成分的复方药品已经上市。下面是已上市的代表性复方药品药品名称复方一枝蒿颗粒；生产企业新疆西域药业有限公司批准文号国药准字Z20(^6711 ；成份一枝蒿，大青叶，板蓝根；用途解毒利咽，用于感冒，发烧，咽喉肿痛。一枝蒿酮酸(Rupestonic acid)是从新疆一枝蒿中分离出的一种含多官能团的倍半萜类化合物，对此单体化合物进行了初步的抗甲、乙型流感病毒和单纯I、II型疱疹病毒活性研究，结果表明此母体化合物对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。在前期工作的基础上，本发明将吗啡啉环、三氮唑和硝基引入到一枝蒿酮酸分子中，设计合成了三个系列21个一枝蒿酮酸酯类衍生物，反应条件温和，实验步骤简捷。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种一枝蒿酮酸酯类衍生物，该衍生物以一枝蒿酮酸和 1，ω-二溴代烃为原料，合成ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物la-lg，然后再以衍生物 Ia-Ig为原料，乙腈为溶剂，在无水碳酸钾的作用下，与吗啡啉反应后得到ω-吗啡啉基-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物与1，2，4_三氮唑反应后得到ω-三氮唑基-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物3a_3g ；与硝酸银反应后得到ω -硝基-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物；共得到三个系列21个一枝蒿酮酸酯类衍生物，该衍生物经初步的体外抗甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒活性测试，实验结果表明，化合物3d，3f，3g，如和4f对甲 (H3N2,H1N1)型流感病毒有较好的抑制作用，化合物3a和如对甲型(H3N》流感病毒有较好的抑制作用，化合物2g对甲型(HlNl)流感病毒有较好的抑制作用，化合物3d和3f对乙型流感病毒有较好的抑制作用。本发明所述方法反应条件温和，实验步骤简捷。本发明所述的三个系列的一枝蒿酮酸酯类衍生物在制备治疗抗甲型或乙型流感病毒的药物中的用途。本发明所述的一枝蒿酮酸酯类衍生物，反应式为
权利要求
1. 一种一枝蒿酮酸酯类衍生物，其特征在于反应式为
2.根据权利要求1所述的一枝蒿酮酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于按下列步骤进行a、将一枝蒿酮酸溶于三氯甲烷中，室温搅拌下加入氢氧化钠溶液和四丁基溴化铵；b、当固体物完全溶解后，再加入溶有1，ω-二溴代烃的三氯甲烷溶液，加热回流，TLC 检测反应完全后，分出有机相；C、将分出的有机相用氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗至中性，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，所得粗产物柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚乙酸乙酯= 5:1-2: 1，得到ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物Ia-Ig ；d、将步骤c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物Ia-Ig溶于无水乙腈中，搅拌下加入吗啡啉，加热回流，TLC检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，柱层析分离，得到ω -吗啡啉基-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物；e、将1，2，4_三氮唑，无水碳酸钾和四丁基溴化铵加入到无水乙腈中，温度80°C加热搅拌，2小时，自然冷却至50°C，加入步骤c中所得的ω -溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物 la-lg,温度50°C搅拌，TLC检测反应完全后，冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈洗涤3次，合并滤液，减压蒸馏得粗品，柱层析分离，得到ω -三氮唑基-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物 3a_3g ；f、将步骤C中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物Ia-Ig溶于无水乙腈中，搅拌下加入硝酸银，避光下加热回流，TLC检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，柱层析分离，得到ω -硝基氧基-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物^_4g。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤a和步骤c中所述氢氧化钠浓度均为5%。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于步骤d和步骤e中所述柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿甲醇=10 1。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于步骤f中所述柱层析纯化，洗脱剂为体积比石油醚乙酸乙酯=5:1-2: 1。
6.根据权利要求1所述的一枝蒿酮酸酯类衍生物在制备抗甲型或乙型流感病毒的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一枝蒿酮酸酯类衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是以一枝蒿酮酸和1，ω-二溴代烃为原料合成ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物1a-1g，然后再以衍生物1a-1g为原料，乙腈为溶剂，在无水碳酸钾的作用下，与吗啡啉反应后得到ω-吗啡啉基-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g；与1，2，4-三氮唑反应后得到ω-三氮唑基-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物3a-3g；与硝酸银反应后得到ω-硝基氧基-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物4a-4g。本发明所述的一枝蒿酮酸酯类衍生物进行了初步的体外抗甲(H3N2，H1N1)型和乙型流感病毒活性测试，其结果表明，具有较好的抑制作用，本发明所述方法反应条件温和，实验步骤简捷。
文档编号C07D295/088GK102351811SQ20111021351
公开日2012年2月15日 申请日期2011年7月28日 优先权日2011年7月28日
发明者赵江瑜, 阿吉艾克拜尔·艾萨 申请人:中国科学院新疆理化技术研究所