专利名称：一种合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法
技术领域：
本发明涉及合成化学领域和医药领域，主要是一种合成抗病毒药品—— 5-((E)-2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿嘧啶核苷(BVDU，溴呋啶)的方法
背景技术：
5-((E)-2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿嘧啶核苷(嗅呋啶)，可以有效抑制单纯疱疹病毒(HSV-I)及水痘-带状疱疹病毒(VZV)的复制，临床用于由HSV-I和VZV引起的皮肤及粘膜感染，是目前抗HSV-I活性最强的嘧啶核苷类衍生物。溴呋啶可在病毒胸苷激酶的催化下进行一系列的磷酸化，并最终形成溴呋啶三磷酸盐。溴呋啶三磷酸盐可通过与病毒 DNA聚合酶的作用，起到抑制病毒复制的作用。由于溴呋啶的磷酸化过程只在被病毒感染的细胞中进行，所以其抗病毒作用具有高度的选择性。目前，溴呋啶的合成方法主要有三种。第一种方法是通过5-位官能团化的尿嘧啶与经活化的呋喃糖基的偶联反应来合成，其中涉及到高活性偶联试剂的使用、产物α 和β异构体的分离以及羟基的保护和脱保护等步骤。该方法反应步骤多，中间体及产物纯化分离困难，所用试剂昂贵，生产成本高，无法进行工业化生产。第二种方法是以5-卤代-2'-脱氧尿嘧啶核苷为原料，经钯催化下与丙烯酸酯的偶联反应及偶联产物的碱性水解得5-((E)-2-羧乙烯基)-2'-脱氧尿嘧啶核苷中间体；该中间体再经N-溴代丁二酰亚胺的脱羧及溴化反应得到溴呋啶。该方法虽然在一定程度上克服了第一种方法合成路线冗长的缺点，但所用原料及金属钯催化剂价格昂贵，而且产物的纯化困难，生产成本也较高。 第三种方法是以2'-脱氧尿嘧啶核苷为原料，经嘧啶碱基5-位的羟甲基化、羟甲基的选择性氧化、醛羰基的Knoevenage 1缩合及缩合产物的Hunsdiecker反应等步骤来合成溴呋啶。 该方法仍然存在着合成路线较长，以及整个合成路线的原子经济性不高等缺点。为了寻找合成路线短、反应条件简单、原料相对便宜的溴呋啶合成方法，以克服现有方法所存在的不足之处，我们课题组经过深入研究，完成了本项发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种简便、高效合成抗病毒药品——5-((Ε)_2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿嘧啶核苷(BVDU，溴呋啶)的方法。本发明以易得的5-甲酰基-3'， 5' -二乙酰氧基-2'-脱氧尿嘧啶核苷为原料，经与四溴化碳缩合得5- ，2-二溴乙烯基)-3' ,5' -二乙酰氧基-2'-脱氧尿嘧啶核苷中间体，然后用亚磷酸二乙酯和三乙胺体系脱除一个溴原子及乙酰保护基，得到5-((E)-2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)。本发明的技术方案如下
权利要求
1. 一种合成5-((E)-2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法，其特征在于以5-甲酰基-3' ,5' -二乙酰氧基-2'-脱氧尿嘧啶核苷为原料，经与四溴化碳缩合，得5- ，2-二溴乙烯基)-3'，5' -二乙酰氧基-2'-脱氧尿嘧啶核苷中间体；然后经亚磷酸二乙酯和三乙胺体系立体选择性地脱除一个溴原子，再经碱性条件下脱除乙酰保护基，得到5-((E)-2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应物为5-甲酰基-3',5' -二乙酰氧基-2'-脱氧尿嘧啶核苷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第一步反应中使用的二溴化试剂为四溴化碳。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第二步反应中立体选择性脱除溴的试剂是亚磷酸二乙酯和三乙胺体系。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第一步反应的溶剂是二氯甲烷；第二步反应的溶剂为DMF。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第一步反应的温度为室温；第二步反应的温度为70°C。
全文摘要
本发明公开了一种合成5-((E)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法。以5-甲酰基-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脱氧尿嘧啶核苷为原料，首先经与四溴化碳的缩合反应得到5-(2，2-二溴乙烯基)-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脱氧尿嘧啶核苷，然后在碱性条件下立体选择性脱除一个溴原子及乙酰保护基。反应结束后，经萃取、浓缩及柱层析得到5-((E)-2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)。合成路线短，选择性好，反应效率高，操作方便。所需原料易得，所用试剂安全，反应过程简单易行，有利于工业化生产。
文档编号C07H19/073GK102432655SQ20111035918
公开日2012年5月2日 申请日期2011年10月28日 优先权日2011年10月28日
发明者何艳, 张建瑞, 张新迎, 范学森, 郭胜海 申请人:河南师范大学