专利名称：一种氟尼辛的制备方法
技术领域：
本发明涉及禽药的制备方法，是一种氟尼辛葡甲胺的中间体氟尼辛的制备方法。
背景技术：
氟尼辛葡甲胺是动物专用非留体类药物，主要通过抑制环氧化酶，减少前列腺素等炎性介质的生成而发挥解热，抗炎和镇痛作用。而氟尼辛是氟尼辛葡甲胺的关键中间体。由于氟尼辛做为原料主要由国外进口，导致用氟尼辛制备的氟尼辛葡甲胺制备成本较高，为此，本领域技术人员试图提供一种收率高、制备成本低的氟尼辛，以改变现有技术状况。目前，已获得的美国专利US5M8781公开了一种氟尼辛的制备方法以2-氯烟酸乙酯和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，无溶剂或二甲苯为溶剂的条件下加热到200°C发生吡啶环上亲核取代得到氟尼辛。该方法反应温度高，收率低，有大量原料剩余，需要柱层析提纯。美国专利US5484931公开了一种氟尼辛的制备方法以2-氯烟酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，以水为溶剂，对甲基苯磺酸为催化剂，100°C加热24h得到氟尼辛。该方法需要2倍摩尔量的2-甲基-3-三氟甲基苯胺，成本较高，而且反应时间长，收率低。 Heterocycles, 38 (10)，2243-6公开了一种氟尼辛的制备方法以2-氯烟酸乙酯和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，在乙二醇中165°C反应6小时得到氟尼辛乙酯。然后减压蒸出乙二醇，在甲醇中水解得到氟尼辛。该方法的缺点是反应分两步进行，反应温度高，而且需要减压蒸馏出沸点很高的乙二醇，对设备要求较高。随后的水解在甲醇中进行，反应时间长，后处理复杂，收率较低。
发明内容
本发明的目的是，提供一种氟尼辛的制备方法，使它解决现有技术的不足，从而降低生产成本，提高收率。本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现一种氟尼辛的制备方法，采用 2-甲基-3-三氟甲基苯胺和2-氯烟酸乙酯为原料，聚乙二醇或乙二醇为溶剂，碘化亚铜、对甲基苯磺酸为催化剂，在加热至80°C -100°C、搅拌条件下反应，反应完毕后加入碱的水溶液，水解后用酸调PH值小于5，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，洗涤后抽滤、减压、干燥后得到氟尼辛，其中，2-甲基-3-三氟甲基苯胺与2-氯烟酸乙酯、碘化亚铜和对甲基苯磺酸的摩尔比为1:1 1. 5:0. 001 0. 005:0. 001 0. 005 ；碱水溶液的浓度为10-50% ；2-甲基-3-三氟甲基苯胺与溶剂的质量体积比为1:2 6 ；上述制备方法的反应式为 所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺和2-氯烟酸乙酯、碘化亚铜和对甲基苯磺酸的
权利要求
1. 一种氟尼辛的制备方法，其特征在于采用2-甲基-3-三氟甲基苯胺和2-氯烟酸乙酯为原料，聚乙二醇或乙二醇为溶剂，碘化亚铜、对甲基苯磺酸为催化剂，在加热至80°C -100°C、搅拌条件下反应，反应完毕后加入碱的水溶液，水解后用酸调PH值小于 5，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，洗涤后抽滤、减压、干燥后得到氟尼辛，其中，2-甲基-3-三氟甲基苯胺与2-氯烟酸乙酯、碘化亚铜和对甲基苯磺酸的摩尔比为1:1 1.5:0. 001 0. 005:0. 001 0. 005 ；碱水溶液的浓度为10-50% ；2-甲基_3_三氟甲基苯胺与溶剂的质量体积比为1:2 6 ；上述制备方法的反应式为
2.根据权利要求1所述的一种氟尼辛的制备方法，其特征在于所述的2-甲基-3-三氟甲基苯胺和2-氯烟酸乙酯、碘化亚铜和对甲基苯磺酸的摩尔比为1:1. 01:0. 002:0. 002。
3.根据权利要求1所述的一种氟尼辛的制备方法，其特征在于所述的碱水溶液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或氢氧化钾溶液中的任一种，碱水溶液的浓度为20%。
4.根据权利要求1所述的一种氟尼辛的制备方法，其特征在于具体步骤如下①将300L聚乙二醇置入反应釜中，同时将2-甲基-3-三氟甲基苯胺100kg、2-氯烟酸乙酯106kg、碘化亚铜0. 2kg、对甲基苯磺酸0. 18Kg置入反应釜中，加热至85°C，反应2小时，反应完毕得到混合液；②在步骤①的混合液中缓慢加入250L20%氢氧化钾溶液，水解2小时，反应完毕后冷却至室温；③采用盐酸调节步骤②中冷却至室温的液体，至PH值为2-3，搅拌1小时后抽滤，滤饼用冷乙醇洗涤两次，每次冷乙醇的用量均为200L，洗涤后抽滤、减压干燥得到152kg氟尼辛。
全文摘要
本发明公开了一种氟尼辛的制备方法，采用2-甲基-3-三氟甲基苯胺和2-氯烟酸乙酯为原料，聚乙二醇或乙二醇为溶剂，碘化亚铜、对甲基苯磺酸为催化剂，在加热至80℃-100℃、搅拌条件下反应，反应完毕后加入碱的水溶液，水解后用酸调pH值小于5，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，洗涤后抽滤、减压、干燥后得到氟尼辛。本发明所述的方法还具有无需减压蒸馏、副产物极少等优点。用本发明方法制备的氟尼辛的收率达到了90%左右，纯度大于99%，并特别适合于工业化生产，从而降低生产成本，提高收率。
文档编号C07D213/80GK102442944SQ201110417449
公开日2012年5月9日 申请日期2011年12月14日 优先权日2011年12月14日
发明者刘全才, 吴连勇, 孔梅, 宁述群, 方明峰, 朱安国 申请人:齐鲁动物保健品有限公司, 齐鲁晟华制药有限公司