专利名称：一种司替戊醇的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种司替戊醇的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术：
司替戊醇，英文名Jtiripentol，化学名4，4_二甲基_1_[ (3，4_亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇。本品不溶于水，可溶于乙醇、丙酮，适用于青少年肌阵挛性癫痫。研究表明，司替戊醇的抗癫痫作用较弱，但当其与其他抗癫痫药物合用时，能起到协同作用，而降低这些药物的副作用。该药于2008年1月31日在德国上市，随后于2010年7月31日在丹麦、芬兰、挪威、瑞典同时上市。司替戊醇的结构如下
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现有技术中通常司替戊醇是由胡椒醛与甲基叔丁酮反应，生成4，4_ 二甲基-1-[ (3，4-亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮，再将它与还原试剂反应合成司替戊醇。美国专利US 3910959报导的司替戊醇的合成方法为胡椒醛与甲基叔丁酮的混合物溶解在添加了水和氢氧化钠的乙醇液中，冷却至室温，搅拌反应15天，得到4，4- 二甲基-1-[ (3，4-亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮，然后在甲醇液中，经硼氢化钠还原得到司替戊醇，熔点93°C，总收率63%。J. C. Made Imont 曾在 Journal of Lab-elled Compounds and Radiopharmaceuticals上发表文章，介绍胡椒醛与甲基叔丁酮在添加了氢氧化钠的乙醇液中加热回流4h，冷却至室温，在0°C下搅拌12h，加入水，然后用氯仿萃取，无水MgSO4干燥， 过滤，减压蒸馏得中间体4，4- 二甲基-1-[ (3，4-亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮，再经硼氢化钠还原得到司替戊醇，总收率40%。分析已有技术路线可知，第一步合成中间体4，4-二甲基_1-[(3，4-亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮是整个合成工艺的技术关键。此步骤反应类型属于 Claisen-Schmidt反应，反应速度慢，伴随反应温度的升高及反应时间的延长，胡椒醛歧化反应副产物会明显增加，使终产品的收率和纯度均受到影响。美国专利US 3910959中制备4，4- 二甲基-1- [ (3，4-亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮的过程在室温下进行，反应时间长，需要搅拌15天，且反应进行不完全，停止反应后经检测发现仍有较多胡椒醛剩余； J. C. Madelmont等发表的文章中制备4，4- 二甲基_1_[(3，4-亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮工艺操作的特点是利用加热回流加快反应速率，此方法虽然反应时间短，4小时内即可完成，但回流过程中会产生大量的胡椒醛歧化产物(胡椒醇a，胡椒酸b)(结构如下)， 并且反应结束后必须
权利要求
1.一种司替戊醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将胡椒醛与甲基叔丁酮投入低级醇与水的混合溶剂中，加入相转移催化剂和碱，制得4，4- 二甲基-1- [ (3，4-亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮；(2)将步骤(1)得到的4，4-二甲基-1- [ (3，4-亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮投入低级醇溶剂中，加入硼氢化钠或硼氢化钾，制得司替戊醇。
2.根据权利要求1所述的一种司替戊醇的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂为季铵盐类，通式为R4N+F, R为C1-C16链烃基、脂环烃基或芳烃基中的一种或两种以上，X 为Cl、Br、I或HSO4中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种司替戊醇的制备方法，其特征在于，所述季铵盐类相转移催化剂为四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或苄基三丁基氯化铵中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种司替戊醇的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂为冠醚类，通式为(-C2H4O-)η，η为1、2、3、4、5或6。
5.根据权利要求4所述的一种司替戊醇的制备方法，其特征在于，所述的冠醚类相转移催化剂为15-冠醚-5、18-冠醚-6、12-冠醚-4、二环己基18-冠醚-6或二苯并18-冠醚-6中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种司替戊醇的制备方法，其特征在于，所述低级醇为甲醇、 乙醇或异丙醇中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种司替戊醇的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂为聚乙二醇类,为 PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000 或 PEG-6000 中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种司替戊醇的制备方法，其特征在于，相转移催化剂与胡椒醛的摩尔比为0. 005 0. 014:1。
9.根据权利要求1所述的一种司替戊醇的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为 25 50°C。
全文摘要
本发明公开了一种司替戊醇的制备方法，属于有机合成领域。包括以下步骤(1)将胡椒醛与甲基叔丁酮投入低级醇与水的混合溶剂中，加入相转移催化剂和碱，制得4,4-二甲基-1-[(3,4-亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮；(2)将步骤(1)得到的4,4-二甲基-1-[(3,4-亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮投入低级醇溶剂中，加入硼氢化钠或硼氢化钾，制得司替戊醇。本发明是一种简单、高效，能在保证产品收率的前提下明显缩短反应时间，提高产品质量的司替戊醇合成方法。
文档编号C07D317/54GK102391242SQ201110417419
公开日2012年3月28日 申请日期2011年12月14日 优先权日2011年12月14日
发明者张恺, 方瑜, 杜玉民 申请人:石家庄博策生物科技有限公司