专利名称：一种坎地沙坦中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种坎地沙坦中间体的制备方法。
背景技术：
坎地沙坦(Candesartan)是一种长效的血管紧张素II亚型I受体拮抗剂，主要用于治疗高血压等病症，其化学名称为士2-乙氧基-1-[[2’ -(IH-四氮唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸，其化学结构式如下式(1)所示。
权利要求
1.一种坎地沙坦中间体的制备方法，包括以下步骤1)由2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯与二氯亚砜进行酰氯化反应，生成2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯；2)由2-氯甲酰基-3-硝基苯甲酸乙酯与叠氮化合物反应，生成3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯；3)由3-硝基-2-甲酰叠氮基苯甲酸乙酯与叔丁醇反应，生成2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯；4)由2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与4’-溴甲基-2-氰基联苯进行亲核取代反应，生成2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[(2’ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯；其特征在于，在步骤4)中，所述的亲核取代反应是在相转移催化剂和碱性催化剂的存在下，在非均相反应体系中进行。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤4)中，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与4’ -溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1 1-1 1.8。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述的非均相反应体系为二氯甲烷-水反应体系或者氯仿-水反应体系。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与相转移催化剂的摩尔比为 100 1-100 3。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的季铵盐类相转移催化剂包括苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、 十二烷基三甲基氯化铵以及十四烷基三甲基氯化铵。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述的碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯与碱性催化剂的摩尔比为1 2-1 4。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述的亲核取代反应是在室温下进行。
8.根据权利要求1-7的其中之一所述的制备方法，其特征在于还包括以下步骤5)脱去叔丁氧羰基保护基，得到2-[N-[(2’_氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯；6)将2-[N-[(2’_氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯还原为 2-[N-[(2’ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于在步骤6)中，以水合胼-活性炭为还原剂，以四氢呋喃-二氯甲烷、甲醇-二氯甲烷、乙醇-二氯甲烷或者甲醇-氯仿混合溶剂为反应媒介进行还原反应。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于在步骤6)中，2-[N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯与水合胼的的重量比为1 :1-1:3; 2-[N-[(2’ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯与活性炭的重量比为 1 0. 1-1 0. 5。
全文摘要
本发明公开了一种砍地沙坦中间体的制备方法，该方法采用了非均相反应体系，在相转移催化剂和碱性催化剂的存在下进行亲核取代反应，其能够提高碱性催化剂在反应体系中的溶解度，减少碱性催化剂的用量，而所添加的相转移催化剂用量亦较少，且价格便宜；该反应还具有无需加热、操作简单、反应速率快、转化率高等优点，能够节约能耗、减少环境污染以及降低生产成本。
文档编号C07C253/30GK102408353SQ201110429210
公开日2012年4月11日 申请日期2011年12月16日 优先权日2011年12月16日
发明者仝保乐, 刘玉军, 周爱新, 李红钊, 陈新民 申请人:珠海润都制药股份有限公司