专利名称：具有改进的储存特性和溶解度特性的包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及3-0 -羟基-5-a -孕烷-20-酮的改进的制剂。
背景技术：
3-0 -羟基-5- a -孕烷_20_酮是孕烷家族中的甾族化合物和GABAa受体活性的调节物，被指出用于治疗性/压力留族化合物引起的障碍情况(W099/45931)。3-0-羟基-5-a -孕烷-20-酮在许多治疗上可接受的溶剂中溶解差，这使得难以向患者施用该化合物。
在动物研究中，已经以包含环糊精的制剂向大鼠静脉内施用3-3 -羟基-5-a -孕烷-20-酮(TO99/45931)。Grant等(JPET 326 =354-362,2008)通过使用具有羟丙基P -环糊精的制剂已经向猴施用3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮。具有环糊精的制剂不适于向人类患者施用。一个原因是，由于3-3-羟基-5- a -孕烷-20-酮溶解差，制剂导致大的治疗体积，只能静脉内施用。由于3-0 -羟基-5-a -孕烷_20_酮在水中溶解差，仍然没有该化合物的药学上可接受的制剂。除非另外指明，否则本申请中所用的以下术语具有指定的含义。“酰基甘油”是指脂肪酸与甘油酯化的所有类型和组合。“中链酰基甘油”是指酰基甘油混合物，其中辛酸(羊脂酸)和癸酸(羊蜡酸)的总组合百分比是至少95%。“固态脂肪含量”是指由脉冲NMR(核磁共振)确定的固体百分比。“室温”是指在18°C与25°C之间的温度。“UClO 10” 是指 3- 3 -羟基-5- a -孕烷-20-酮。“留醇或其酯”是指具有至少一个羟基的留族化合物和其中至少一个羟基已经被用于合成酯的所述留族化合物的酯。甾族化合物诸如甾醇，通常以化合物中碳原子数来描述。如此，例如，胆甾醇是C27甾醇，这表示该化合物由27个碳原子组成。除非另外指明，否则浓度以mg/g表示，BP, mg每克药物组合物。附图
简述图I显示以两种剂量lmg/kg(方块)和5mg/kg(圆圈)皮下施用芝麻油中的3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮与胆甾醇(I I)后，兔中3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮的平均血衆浓度(ng/mL)。图2显示来自3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮的悬液的滤液(0. 2 ii m)中的3- 3 -羟基-5- a -孕烷-20-酮浓度相对于胆留醇3- P -羟基_5_ a -孕烷-20-酮比例的关系。图3a、3b、4a和4b显示3_3 -羟基-5-a -孕烷-20-酮的悬液的照片。
发明内容
本发明的一个目的是提供在药学上可接受的载体中的3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮的改进的制剂。本发明的另一目的是提供具有增强的储存特性的3- 0 -羟基-5- a -孕烷_20_酮的制剂。又一目的是提供具有改进的药代动力学的3-0 -羟基-5- a -孕烷_20_酮的制剂。
本发明的又一目的是提供在药理学上可接受的载体中具有增加的溶解度的3- 3 -羟基-5- a -孕烷-20-酮的制剂。这些目的和其他目的由本发明的第一一般方面满足，其提供一种药物制剂，包含3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮、至少一种留醇或其酯、和酰基甘油混合物，所述酰基甘油混合物具有在25°C小于约25%和在37°C为约0%的固态脂肪含量。在本发明的第二一般方面，提供制备药物组合物的方法。在本发明的第三一般方面，提供根据本发明的方法可获得的药物组合物。在本发明的第四一般方面，提供药物组合物用于治疗中枢神经系统病症的用途。详述发明人已经发现，加入留醇令人惊讶地增加3- P -羟基-5- a -孕烷_20_酮在酰基甘油中的溶解度并改进其药代动力学。一般，药物组合物包含3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮、至少一种留醇或其酯、和酰基甘油混合物，所述酰基甘油混合物具有在25°C小于约25%和在37°C为约0%的固态脂
肪含量。具体地，具有结合于甾醇结构的第三碳原子的羟基的甾醇是本发明中有用的。甾醇可以是胆留醇或￠-谷留醇，但还可使用其他留醇，诸如豆留醇、菜子留醇或燕麦甾醇。尤其是，可使用胆甾醇。另外，可使用胆留醇酯。这种酯的实例是胆留醇硫酸酯钠、胆留醇苯甲酸酯、胆甾醇乙酸酯、胆留醇辛酸酯、胆留醇癸酸酯、胆留醇棕榈酸酯、胆留醇油酸酯和胆留醇硬脂酸酯。留醇或其酯可以是C18-C30留醇或其酯、C21-C27留醇或其酯、或C27-C29留醇或其酯。在第一实施方案中，药物组合物可使得3-0 -羟基-5-a -孕烷_20_酮基本上溶解于该组合物中。如此，根据本发明的这一实施方案，3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮可以被溶解或基本上被溶解。甾醇(或其酯)与3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮的重量比在这一实施方案中可以在约I : 10至10 I的范围中。甾醇或其酯可以以按重量计与3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮的量相似的量加入。由于3-0 -羟基-5-a -孕烷-20-酮和留醇具有相似的分子量，这导致3-0 -羟基-5-a -孕烷-20-酮与甾醇几乎等摩尔的量。
如此，留醇与3-￠-羟基-5-a-孕烷-20-酮的重量比可以在I : 5至5 I的范围中。尤其是，甾醇与3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮的重量比可以是I : 3至3 I。3-轻基-5-a孕烧_20_酮的适当浓度在0. lmg/g与75mg/g之间。3_P_轻基-5- a孕烧-20-酮的浓度还可在lmg/g与50mg/g之间、5mg/g与30mg/g之间、或IOmg/g与25mg/g之间。可选地，在第二实施方案中，药物组合物包括3- 0 -羟基-5- a -孕烷_20_酮的悬液。在这种情况中，药物组合物将包含为颗粒的3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮以及溶解在该组合物中的3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮。在这样的悬液中，与无甾醇的悬液相比，甾醇增加3-0 -羟基-5-a -孕烷-20-酮的可溶比例。利用悬液的一个益处在于，该制剂可包含高浓度的3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮。利用包括悬液的组合物的另一益处在于，它导致3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮的缓慢释放。当药物组合物包括悬液时，颗粒优选地为不被巨噬细胞吞噬的尺寸范围。巨噬细胞主要吞噬尺寸为 2-3 微米的颗粒(Champion 等，Pharm Res 2008 ；25(8) :1815-1821)。 在这一第二实施方案中，留醇(或其酯)与3-0-羟基-5-a孕烷-20-酮的重量比可以在约I : 10至10 I的范围中。甾醇与3-3-羟基-5 a孕烷-20-酮的重量比可以在I : 5至5 I的范围中。尤其是，甾醇与3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮的重量比可以是1:4至3: I或1:3至3: I。在这一第二实施方案中，3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮的适当浓度是在0. lmg/g与750mg/g之间。3-0 -轻基-5- a -孕烧_20_酮的浓度还可以在lmg/g与300mg/g之间、lmg/g 与 IOOmg/g 之间、lmg/g 与 50mg/g 之间、5mg/g 与 30mg/g 之间、或 IOmg/g 与 25mg/g之间。以下大体上适用于本发明。通常，酰基甘油混合物的特征在于，其具有在25°C小于约25%和在37°C为约0%的固态脂肪含量。如此，为了实践目的，固态脂肪含量在37°C是0%。固态脂肪含量在37°C是至多0. 01%。酰基甘油混合物可以是植物油。如此，其可以是选自以下组成的组的植物油芝麻油、花生油、橄榄油和蓖麻油、或其混合物。具体地，酰基甘油混合物可以是中链酰基甘油，即，其中具有8个碳原子(辛酸)和10个碳原子(癸酸)的脂肪酸的总组合百分比是至少95%的酰基甘油混合物。中链酰基甘油可以是单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的各种混合物。中链酰基甘油可由约50 %至约65 %的单酰基甘油、约25 %至约35 %的二酰基甘油、小于约5%的三酰基甘油和小于约2. 5%的甘油组成。这种中链酰基甘油的实例是Akoline MCM0中链酰基甘油可以使得其包含至少约95%的三酰基甘油。Akomed R MCT是这种中链酰基甘油的实例。酰基甘油混合物可包括植物油和中链酰基甘油的混合物。酰基甘油混合物可包括蓖麻油和中链酰基甘油的混合物，其中蓖麻油以按重量计40 %与60 %之间的量存在。酰基甘油混合物可由按重量计约48%的蓖麻油和按重量计约52%的中链酰基甘油组成。具体地，酰基甘油混合物可由按重量计约48%的蓖麻油和按重量计约52%的中链酰基甘油组成。药物组合物可包括本领域技术人员已知的另外的赋形剂，诸如抗氧化剂、防腐剂、表面活性剂、染色剂、调味剂或增稠剂。药物组合物可通过不同方式施用于患者。如此，其可口服、肠胃外或局部地施用。如此，该药理学组合物可皮下、肌肉内、静脉内、经鼻、经皮或经阴道施用。在本发明的第二一般方面，提供制备3- P -羟基-5- a -孕烷_20_酮的药物组合物的方法。其中3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮被溶解或基本上溶解在组合物中的一种方法，包括以下步骤a)在乙醇中溶解3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮，b)加入具有在25°C小于约25%和在37°C为约0%的固态脂肪含量的酰基甘油混合物，以及甾醇或其酯，c)混合直到获得均质液体，和d)蒸发乙醇。 当酰基甘油混合物在室温是固体或半固体，诸如中链酰基甘油时，该方法可包括另外的步骤，即在将中链酰基甘油与乙醇-药物制品混合前融化中链酰基甘油。融化步骤使得能够将这一类型的酰基甘油与其他组分均质混合。融化并与其他组分混合后，制品保持液态持续至少表I中指出的时间段。当制剂包括悬液时，该制剂有利地按照包括以下步骤的方法制备1)在酰基甘油混合物中溶解或悬浮留醇或其酯，2)在酰基甘油-留醇混合物中悬浮3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮，3)轻柔混合。令人惊讶地，这一方案产生包含3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮的更小尺寸的悬浮颗粒。在本发明的第三一般方面，提供根据本发明的第二方面的方法可获得的药物组合物。在本发明的第四一般方面，提供根据本发明的药物组合物用于治疗或预防中枢神经系统病症的用途。该药物组合物可用于治疗或预防中枢神经系统病症。可治疗的这种病症的实例是癫痫、月经周期依赖性癫痫、抑郁、压力相关的抑郁、偏头痛、疲劳和尤其是压力相关的疲劳、经前综合征、经前焦虑性障碍、月经周期相关的情绪变化、压力相关的记忆力变化、月经周期相关的记忆力变化、阿耳茨海默氏痴呆、月经周期相关的精神集中困难、月经周期相关的睡眠障碍和疲劳、物质滥用、月经周期相关的酗酒、或其组合。尤其是，该药物组合物可用于治疗留族化合物引起的情绪障碍，尤其是经前焦虑性障碍。该药物组合物还可用于治疗或预防口服避孕药和绝经后治疗的副作用。 该药物组合物还可用于控制或终止类留醇引起的麻醉。
实施例现在利用非限制性实施例描述本发明。为了发现包含3-0 -羟基-5- a -孕烷_20_酮的药物组合物，评价了多种不同溶媒(vehicle)和溶媒的组合。将3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮溶解在不同溶媒中，并通过肉眼评价在室温随着时间变化的物理稳定性。储存在室温时在30天里不经历任何可见的外观变化并保持澄清，且没有浑浊、沉淀、沉降、相分离为两个或多个液相或颜色变化的迹象的制剂被认为是“稳定的”。另外，评价了包括3- @ -羟基-5- a -孕烷_20_酮的悬液的制剂中3_ @ -羟基-5- a -孕烷-20-酮的粒径和溶解度。实施例1-49的一般方案米用以下方案来制备包含3_ 0 -轻基-5- a -孕烧~20~酮的制剂。在IOOml或250ml圆底烧瓶中称重期望量的3_ P -羟基_5_ a -孕烷-20-酮和甾醇(例如胆甾醇)。向每克3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮和甾醇的混合物加入约30ml体积的无水乙醇。在超声浴(不超过50°C )中处理混合物直到获得澄清液体。这通常在10分钟内完成。然后加入表I的“溶媒”列中表示的另外的脂质成分直到20g。用手轻柔摇动所得的混合物，直到获得澄清、均质液体。当该脂质在室温为固体时，在加入之前在热超声浴中将其融化为液体形式。
使用来自以下供应商的化合物(产品编号在括号中)来自Sigma的胆甾醇(C8503)，来自Apoteket，Sweden的橄榄油和花生油(分别是263616和266601)，来自Fluka的芝麻油(85067)，和来自Sigma的蓖麻油(259853)。Akomed R中链三酰基甘油(MCT)和Akoline 中链单酸基甘油(MCM) 二者都来自 AarhusKarlshamns Sweden AB, Karlshamn,Sweden。在旋转蒸发器上以约25毫巴的压力和约40°C的温度从液体蒸发乙醇，直到烧瓶重量基本上恒定。剩余的乙醇含量基本上小于1%。目的是获得在室温具有澄清油外观的液体。然后将该油状液体转移到透明玻璃管瓶，并储存在室温直到评价。通过在制备I或2天后和制备30天后观察玻璃管瓶中的样品并记录浑浊、沉淀、沉降、相分离为两个或多个液相或颜色变化的迹象来评价样品。在一些情况中，使用其他时间间隔(表I中表示)。在表明时，将整个样品放置在冰箱(2_8°C )中以引起沉淀。实施例I以表I所示浓度如上所述用乙醇将3-3-羟基-5-a-孕烷-20-酮(UC1010) (5mg/g)和花生油混合成乳液，并蒸发乙醇。制品的最终重量是20g。然后混合物具有油状液体的形式。I天后评价样品时有沉淀的迹象。在30天时沉淀物已形成底部沉积物。如此，该制剂是不稳定的。实施例2实施例2基本上如实施例I进行，区别是加入了胆甾醇(5. 5mg/g)。I天后评价样品时，样品外观未变化。在30天和4个月后其仍然无变化。5个月后有轻微沉淀。与实施例I相比，实施例2显示向5mg/g 3-0 -羟基-5-a -孕烷-20-酮在花生油中的溶液加A 5. 5mg/g胆留醇如何显著增加溶解度，从而不同于沉淀，不发生沉淀且样品稳定持续4个月。然而，5个月后发生轻微沉降。实施例3至49实施例3至49基本上如上所述地进行，变化是有关3- @ -羟基-5- a -孕烷-20-酮浓度、使用的酰基甘油混合物、使用的留醇和留醇浓度，在表I示出。来自实施例I至49的数据展示在表I中。加入胆甾醇的作用例如在实施例8和12中是明显的，其中胆留醇(10mg/g)的加入显著增加溶解度，从而样品不沉淀，反而稳定持续12个月。
在表I中，“UC1010的称重量(mg/g) ”是每克包含甾醇(当存在甾醇时)的最终总组合物中3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮的量。“溶媒”是指所检验的载体。留醇的量标为“mg/g”，即，甾醇的重量/包含3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮的最终总组合物的重量。“制备时的外观”描述制备期间混合物的外观变化；通常制品最初是乳液或溶液，而蒸发乙醇后具有油状外观；“无变化”是指稳定的样品，如此其中3- P -羟基-5- a -孕烷-20-酮保持在溶液中，而没有浑浊、沉淀、沉降、相分离为两个或多个液相或颜色变化的可见迹象。这在表中还以星号(*)指示。 表I
权利要求
1.一种药物组合物，包含3-0 -羟基-5-a -孕烷-20-酮、至少一种留醇或其酯、和酰基甘油混合物，所述酰基甘油混合物具有在25°C小于约25%和在37°C为约0%的固态脂肪含量。
2.如权利要求I所述的药物组合物，其中所述甾醇选自胆甾醇、￠-谷甾醇、豆甾醇、菜子甾醇和燕麦留醇组成的组。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述留醇是胆甾醇。
4.如权利要求I至3任一项所述的药物组合物，其中所述酰基甘油混合物是植物油。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述植物油选自芝麻油、花生油、橄榄油和蓖麻油组成的组。
6.如权利要求I至3任一项所述的药物组合物，其中所述酰基甘油混合物是中链酰基甘油。
7.如权利要求I至6任一项所述的药物组合物，其中3-P -羟基-5- a -孕烷-20-酮基本上溶解。
8.如权利要求I至6任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包括3-3-羟基-5- a -孕烷-20-酮的悬液。
9.一种用于肠胃外施用的如权利要求I至8任一项所述的药物组合物。
10.一种用于口服施用的如权利要求I至8任一项所述的药物组合物。
11.一种用于阴道施用的如权利要求I至8任一项所述的药物组合物。
12.一种用于经鼻施用的如权利要求I至8任一项所述的药物组合物。
13.一种制备根据权利要求7所述的药物组合物的方法，包括以下步骤 a)在乙醇中溶解3-0-羟基-5-a-孕烷-20-酮， b)加入具有在25°C小于约25%和在37°C为约0%的固态脂肪含量的酰基甘油混合物、以及留醇或其酯， c)混合直到获得均质液体，和 d)蒸发乙醇。
14.一种由根据权利要求13所述的方法可获得的药物组合物。
15.权利要求I至12或权利要求14任一项的药物组合物用于治疗或预防中枢神经系统病症的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述中枢神经系统病症选自以下组成的组癫痫、月经周期依赖性癫痫、抑郁、压力相关的抑郁、偏头痛、疲劳和尤其是压力相关的疲劳、经前综合征、经前焦虑性障碍、月经周期相关的情绪变化、压力相关的记忆力变化、月经周期相关的记忆力变化、阿耳茨海默氏痴呆、月经周期相关的精神集中困难、月经周期相关的睡眠障碍和疲劳、物质滥用、月经周期相关的酗酒、口服避孕药和绝经后治疗的副作用、或其组合o
17.根据权利要求I至12或权利要求14任一项所述的药物组合物用于终止类留醇引起的麻醉的用途。
全文摘要
提供了一种药物组合物，包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮、至少一种甾醇或其酯、和酰基甘油混合物，所述酰基甘油混合物具有在25℃小于25％和在37℃为0％的固态脂肪含量。此外提供了制备该药物组合物的方法。
文档编号C07J9/00GK102753181SQ201180005620
公开日2012年10月24日 申请日期2011年1月14日 优先权日2010年1月14日
发明者安德斯·卡尔松, 托尔比约恩·巴克斯特伦 申请人:优麦克里尼穆德公司