包含具有提高的溶解度的治疗活性组分的组合物的制作方法

专利名称：包含具有提高的溶解度的治疗活性组分的组合物的制作方法
相关申请的交叉参考本申请要求于2000年7月14日提交的第60/218,206号美国临时申请的优先权。
背景技术：
本发明涉及包含具有提高的溶解度的治疗活性组分的组合物。更具体来说，本发明涉及包含治疗活性组分(TACs)和能有效地提高TACs在治疗有效浓度的溶解度的组分的组合物。
当液体组合物中的TACs溶解在组合物的液体载体中时通常是有益的。这样的溶解度促进均匀且精确的施用。此外，配送或施用的TACs应当溶于其所施用的生物系统或环境中，以例如有效地实现或增强经由细胞膜或脂双层的体内扩散。此外，增溶的TACs提供了其它益处，例如减轻对与TACs相互作用的组织的刺激。
有时需要在组合物中包含增溶剂以将TACs溶解。然而，加入增溶剂可降低组合物中的防腐剂的有效性。
例如，环糊精是文献中众所周知的提高弱水溶性治疗活性组分的溶解度的物质。然而，在这些组合物中的标准浓度下，环糊精会使得一般的防腐剂相对无效。
仍然需要提供新的含有TACs的组合物。
发明概述已经发现了新的含有TAC的组合物。在本发明组合物中，TAC溶解度提高了，同时基本上没有给所用的防腐剂带来不利影响。已经发现了能非常有效地提高TACs在本发明组合物，和优选在引入该组分的生物系统或环境中的溶解度的溶解度提高组分(SECs)。这样的增溶还优选使得能提供更可靠和再现性更强的药物剂型。依据本发明，在基本上没有降低防腐剂有效性的情况下实现了溶解度提高。此外，还已经发现了具有很多实际优点的包含防腐剂的含有TAC的组合物，这些优点是例如降低了与TACs和/或与使用组合物的患者的不利相互作用，同时保持了防腐剂有效性。
本发明组合物包含氧-氯组分(oxy-chloro component)，所述组分在下述方面是有效的至少有助于保存组合物，没有给TACs带来不利影响，并且基本上没有受到SECs的不利影响。此外，本发明氧-氯组分提供了这样的防腐作用，其减轻了对施用本发明组合物的组织的有害或刺激作用或者基本上没有任何有害或刺激作用。
本发明SECs优选有效地增强了TACs在其被加入的环境例如生物环境中的溶解。这样的增溶优选促进了TACs越过脂质膜的有利运输。
用于本发明的可溶性TACs包括当施用给患者例如人患者时能提供治疗有益作用或效果的组分，例如化合物、化合物的混合物、其它物质的混合物。可用于本发明的TACs包括但不限于抗菌剂、抗组胺剂、减充血剂、抗炎剂、抗寄生物剂、缩瞳剂、抗胆碱能剂、肾上腺素能剂、抗病毒剂、局部麻醉药、杀真菌剂、杀阿米巴剂、杀毛滴虫剂、镇痛剂、散瞳剂、抗青光眼药物、碳酸酐酶抑制剂、眼科诊断剂、用作手术辅药的眼用活性剂、螯合剂、抗肿瘤剂、抗高血压剂、肌肉松弛剂、诊断剂等和它们的混合物。这样的TACs的具体实例是常规的，而且是本领域众所周知的。
在一个实施方案中，TACs包括肾上腺素能激动剂、其前体、其代谢物和它们的组合。TACs优选包括α-2-肾上腺素能激动剂例如亚氨基咪唑啉类、咪唑啉类、咪唑类、氮杂类、噻嗪类、噁唑啉类、胍类、儿茶酚胺类、其生物相容性盐和酯、和它们的混合物。在一个实施方案中，TACs包括喹喔啉组分。喹喔啉组分包括喹喔啉、其生物相容性盐、其酯、其其它衍生物等、和它们的混合物。包括喹喔啉衍生物在内的喹喔啉组分优选是α-2-肾上腺素能激动剂。喹喔啉衍生物的非限制性实例包括(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、及其生物相容性盐和其酯等，优选5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸盐等，和它们的混合物。在下文中，5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸盐称为“布莫尼定(Brimonidine tartrate)”。
在一个有用的实施方案中，SEC不是环糊精，并包括多阴离子组分。本文所用术语“多阴离子组分”是指包含一个以上的分散的阴离子电荷，即多个分散的阴离子电荷的化学实体，例如离子荷电的物质，如带离子电荷的聚合材料。多阴离子组分优选选自具有多个阴离子电荷的聚合材料及其混合物。
特别有用的多阴离子组分选自源自丙烯酸的阴离子聚合物(是指包括由丙烯酸、丙烯酸盐等及其混合物生成的聚合物)、源自异丁烯酸的阴离子聚合物(是指包括由异丁烯酸、异丁烯酸盐等及其混合物生成的聚合物)、源自藻酸的阴离子聚合物(是指包括由藻酸、藻酸盐、等及其混合物生成的聚合物)、氨基酸的阴离子聚合物(是指包括氨基酸、氨基酸盐等及其混合物的聚合物)等和它们的混合物。非常有用的多阴离子组分选自阴离子纤维素衍生物及其混合物，尤其是羧甲基纤维素。
多阴离子组分优选具有足够多的阴离子以与TAC相互作用，或影响TAC，特别是提高TAC的溶解度。该相互作用优选足以使得TAC在治疗有效浓度基本上完全溶解。组合物中SEC的含量优选为约0.1％(w/v)-约30％(w/v)、更优选约0.2％(w/v)-约10％(w/v)、甚至更优选约0.2％(w/v)-约0.6％(w/v)。
包含在本发明组合物中的氧-氯组分能有效地至少有助于保存组合物。可采用能有效地至少有助于保存组合物的任意合适的氧-氯组分。这样的氧-氯组分包括但不限于次氯酸盐组分、高氯酸盐组分、亚氯酸盐组分等及其混合物。
在一个有用的实施方案中，氧-氯组分包括亚氯酸盐组分。亚氯酸盐组分优选包括稳定的二氧化氯、碱金属亚氯酸盐等和它们的混合物。亚氯酸盐组分在本发明组合物中是非常有效的，并经常在较低的浓度下提供防腐有效性，对施用组合物的组织的有害作用很小或没有任何有害作用。此外，在SECs例如多阴离子组分存在下，氧-氯组分例如亚氯酸盐组分基本上保持其防腐有效性。虽然不希望用任何特定理论或作用机制限制本发明，但是据信在SECs存在下，这样的氧-氯组分基本上是自由的，或者基本上不与SECs相互作用。
其量低于约1％(w/v)或约0.8％(w/v)的氧-氯组分在组合物中可以是有效的。在一个有用的实施方案中，氧-氯组分在组合物中的含量可以为约500ppm(w/v)或更低，优选为约10ppm(w/v)-约200ppm(w/v)。
在一个实施方案中，在组合物中使用不是氧-氯组分的另外的防腐剂。依据本发明可使用任意合适的另外的防腐组分，只要其与氧-氯组分、TAC和SEC相容即可。可采用药物领域众所周知的和/或常用的防腐剂组分。其实例包括但不限于山梨酸、苯扎氯铵、三氯叔丁醇和对羟基苯甲酸的烷基酯等和它们的混合物。如果包含另外的防腐组分，其优选以能有效地保存组合物的量与氧-氯组分一起存在。
组合物包含液体载体组分，例如水液体载体组分。组合物的pH优选为约7或7以上，更优选为约7-约9。
在一个广义方面，本发明提供了包含TAC、SEC、亚氯酸盐组分和水性液体载体的组合物。TAC优选为布莫尼定。SEC优选为阴离子纤维素衍生物，更优选为羧甲基纤维素，其含量为例如约0.2％-约0.6％(w/v)。
在另一广义方面，本发明提供了包含布莫尼定、SEC、亚氯酸盐组分和水性液体载体组分的组合物。布莫尼定以在将组合物对人或动物给药后能有效地提供对人或动物的所需作用的量存在，SEC优选为羧甲基纤维素。
在另一广义方面，本发明提供了包含TAC和防腐组分的组合物，其中防腐组分以至少有助于保存组合物的有效量存在。防腐组分优选包括生物可接受的、化学稳定的、对组合物中的TACs或施用组合物的患者没有实质或显著不利影响的氧-氯组分例如化合物、离子、复合物(complexes)等。这样的组合物优选基本上不含环糊精。
本发明组合物优选是可眼用的，例如组合物不具有可损害施用组合物的人或动物的眼睛的有害或毒性性质。
本文所描述的任何特征或特征组合都包括在本发明范围内，条件是从上下文、本说明书、以及本领域普通技术人员的知识来看，包括在任何这样的组合中的特征没有显而易见的互相矛盾。
通过下面的详细描述和权利要求书，本发明另外的优点和方面是显而易见的。
附图简述附

图1是在不同羧甲基纤维素浓度下可溶性布莫尼定对pH的曲线图。
发明详述本发明提供了包含TACs、SECs和氧-氯组分的组合物。本发明组合物中的TAC s的水溶性更强，并且可更有效地用作治疗剂。适于增溶TACs的SECs可以与氧-氯组分一起用于本发明组合物中以提高TACs的溶解度，同时基本上没有给氧-氯组分的防腐有效性带来不利影响。换句话说，本发明组合物所用的SECs可有效地提高TACs的溶解度，同时基本上不干扰组合物中其它组分的功能。本发明组合物所用的SECs可有效地增溶电离的TACs、未电离的TACs或对二者都增溶。
组合物中包含氧-氯组分以有助于组合物的防腐。特别是，组合物中存在的SECs基本上不给氧-氯组分带来不利影响。此外，组合物中的氧-氯组分是有效的，对施用本发明组合物的组织基本上没有不适当的有害或刺激作用。
本发明组合物可以并优选包含液体载体组分。例如，这样的组分经常具有液体例如液体溶液的特征。
优选选择可用于本发明的TACs以受益于SECs和氧-氯组分的存在。一般情况下，由于存在SECs，提高了TACs的表观溶解度，优选提高了表观水溶解度。
优选地，与以差别不大的浓度存在于不含SECs的类似组合物中的相同TACs相比，在pH大于7的本发明组合物中的TACs具有提高的溶解度。更优选地，与以差别不大的浓度存在于不含SECs的类似组合物中的TACs相比，在pH为约7-约10的本发明组合物中的TACs具有提高的溶解度。
虽然不希望受到任何理论或作用机制的限制，但是据信与未增溶的TACs相比，增溶的TACs能更好地越过脂质膜。还据信，增溶的TACs在物理大小方面更小，因此更能物理渗透或扩散通过脂质膜。
在一个实施方案中，本发明SECs能够增强治疗有效浓度的TACs在引入其的环境中的溶解度。优选地，引入本发明组合物的生物环境具有约7-约9的pH。例如，可将包含SEC和TAC的组合物施用到pH约为7的人眼睛角膜，其中在该给药区域TAC得到实质性增溶。此外，在一个实施方案中，与未用SECs增溶的TACs相比，在给药区域被SECs增溶的TACs更易于经由生物脂质膜扩散。增溶的TACs优选降低了对与TACs接触或相互作用的敏感组织的刺激性。
可包含在本发明组合物中的治疗活性组分的实例包括但不限于抗菌物质例如β-内酰胺抗生素，例如头孢西丁、n-甲酰氨基沙纳霉素(n-formamidoylthienamycin)和其它沙纳霉素衍生物、四环素、氯霉素、新霉素、羧苄青霉素、粘菌素、青霉素G、多粘菌素B、万古霉素、头孢唑啉、头孢噻啶、利福霉素SV钠、短杆菌肽、杆菌肽和磺胺药物；氨基糖苷类抗生素例如庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、紫苏霉素和妥布霉素；萘啶酮酸及其类似物例如氟哌酸和氟丙氨酸/戊胺唑酮的抗微生物组合、呋喃西林及其类似物；抗组胺剂和减充血剂例如吡拉明、扑尔敏、四氢萘唑啉、安他唑啉及其类似物；肥大细胞释放组胺抑制剂例如色甘酸钠(cromolyn)；抗炎剂例如可的松、氢化可的松、乙酸氢化可的松、倍他米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、强的松、甲基强的松龙、甲羟松、氟米龙、强的松龙、强的松龙磷酸钠、氟羟强的松龙、indainethacin、舒林酸、其盐和相应的硫化物、及其类似物；缩瞳剂和抗胆碱能剂例如二乙氧膦酰硫胆碱、毛果芸香碱、水杨酸毒扁豆碱、异氟磷、肾上腺素、双特戊酰肾上腺素、新斯的明、依可碘酯、地美溴铵、卡巴胆碱、乙酰甲胆碱、氨基甲酰甲基胆碱、及其类似物；散瞳药例如阿托品、后马托品、东莨菪碱、羟苯丙胺、麻黄碱、可卡因、托吡卡胺、脱羟肾上腺素、环戊通、安胃灵(oxyphenoninm)、优加托品；等等，和它们的混合物。
其它TACs有抗青光眼药物，例如噻吗洛尔，和尤其是其马来酸盐和R-噻吗洛尔，和噻吗洛尔或R-噻吗洛尔与毛果芸香碱的组合；其它肾上腺素能激动剂和/或拮抗剂例如肾上腺素和肾上腺素复合物、或前药例如酒石酸氢盐、硼酸盐、盐酸盐和双特戊酰(dipivefrine)衍生物；碳酸酐酶抑制剂例如乙酰唑胺、双氯非那胺、2-(对羟基苯基)硫基噻吩磺酰胺、6-羟基-2-苯并噻唑磺酰胺、和6-新戊酰氧基-2-苯并噻唑磺酰胺；抗寄生物化合物和/或抗原生动物化合物例如伊维菌素、乙胺嘧啶、三磺嘧啶(trisulfapidimidine)、克林霉素和皮质甾类制剂；具有抗病毒活性的化合物例如阿昔洛韦、5-碘-2′-脱氧尿苷(IDU)、腺苷阿糖苷(Ara-A)、三氟胸苷、干扰素、和干扰素诱导剂例如聚IC；抗真菌剂例如两性霉素B、制霉菌素、氟胞嘧啶、那他霉素和咪康唑；麻醉剂例如依替卡因、可卡因、奥布卡因、盐酸待布卡因、盐酸达克罗宁、纳依卡因、盐酸芬那卡因、哌罗卡因、盐酸丙美卡因、盐酸丁卡因、己卡因、布比卡因、利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因；眼科诊断剂，例如(a)用于检查视网膜的那些，例如荧光素钠，(b)用于检查结膜、角膜和泪腺器的那些，例如荧光素和玫瑰红，和(c)用于检查异常瞳孔反应的那些，例如乙酰甲胆碱、可卡因、肾上腺素、阿托品、羟苯丙胺和毛果芸香碱；用作手术辅助剂的眼用活性剂例如α-胰凝乳蛋白酶和透明质酸酶；螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)和去铁胺；免疫抑制剂和抗代谢物例如甲氨蝶呤、环磷酰胺、6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤以及上述化合物的组合，例如抗生素/抗炎剂组合，例如硫酸新霉素与地塞米松磷酸钠的组合，和并行用于治疗青光眼的组合，例如马来酸噻吗洛尔与喹核醇乙酸酯的组合；等等，和它们的混合物。
在优选的实施方案中，有用的TACs包括肾上腺素能激动剂。肾上腺素能激动剂优选是含有胺的分子。肾上腺素能激动剂还优选是pKa值大于7、优选为约7-约9的含有胺的分子。
有用的TACs更优选包括α-肾上腺素能激动剂。α-肾上腺素能激动剂的实例包括但不限于阿屈非尼、adrenolone、阿米福林、apraclonidine、布屈嗪、可乐定、环戊丙甲胺、detomidine、双甲氧福林、地匹福林(dipivefrin)、麻黄碱、肾上腺素、非诺唑啉、胍那苄、胍法辛、羟苯丙胺、异波帕明、茚唑啉、异美汀、美芬丁胺、间羟胺、甲氧胺、甲基己胺、metizolene、米多君、萘唑啉、去甲肾上腺素、去甲苯福林、奥托君、奥克巴胺、羟甲唑啉、新福林、苯丙醇胺、苯丙甲胺、福来君、丙己君、伪麻黄碱、rilmenidine、昔奈福林、四氢萘唑啉、噻胺唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、酪胺、赛洛唑啉等和它们的混合物。
在一个更优选的实施方案中，有用的TACs包括α-2-肾上腺素能激动剂。本文所用术语“α-2-肾上腺素能激动剂”包括这样的化学实体，例如化合物、离子、复合物等，它们产生净抗交感反应，导致调节增强，例如通过结合交感神经节后神经末端上的突触前α-2受体或例如结合平滑肌细胞上的突触后α-2受体来产生作用。抗交感反应的特征是抑制、减小、或阻碍通过交感神经系统传递的冲动效应。本发明α-2肾上腺素能激动剂结合突触前α-2肾上腺素能受体，引起负反馈，降低神经元去甲肾上腺素的释放。此外，它们还作用于突触后α-2肾上腺素能受体，抑制β-肾上腺素能受体刺激的环AMP形成，除了突触后α-2肾上腺素能受体对其它细胞内途径的影响外，还导致睫状体肌肉松弛。在突触前或突触后α-2肾上腺素能受体上的活性将导致肾上腺素能影响降低。降低的肾上腺素能影响导致胆碱能神经支配产生的收缩增强。α-2肾上腺素能激动剂还包括具有神经保护活性的化合物。例如5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉是经由未知机制具有神经保护活性的α-2-肾上腺素能激动剂。
不是将本发明限制到所列出的具体物组和化合物，下面列出可用于本发明的代表性α-2肾上腺素能激动剂亚氨基咪唑啉类，包括可乐定、阿普尼定；咪唑啉类，包括萘唑啉、xymetazoline、四氢萘唑啉、和曲马唑啉；咪唑类，包括detomidine、medetomidine、和dexmedetomidine；氮杂类，包括B-HT 920(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]-氮杂和B-HT 933；噻嗪类，包括赛拉嗪；噁唑啉类，包括rilmenidine；胍类，包括胍那苄和胍法辛；儿茶酚胺等。
特别有用的α-2-肾上腺素能激动剂包括喹喔啉组分。在一个实施方案中，喹喔啉组分包括喹喔啉、其衍生物及其混合物。喹喔啉衍生物优选包括(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉。喹喔啉衍生物更优选包括5-卤代-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉。5-卤代-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的“卤代”可以是氟、氯、碘，或优选溴，以形成5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉。甚至更优选地，依据本发明使用的喹喔啉衍生物包括5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸盐、或布莫尼定。
其它有用的喹喔啉衍生物是众所周知的。例如，喹喔啉的有用衍生物包括Burke等人在U.S.专利5,703,077中公开的那些。还参见Danielwicz等人3,890,319。Burke等人和Danielwicz等人公开的文献都全文引入本发明以作参考。
喹喔啉及其衍生物例如布莫尼定是含有胺的化合物，并且优选pKa值大于7，优选约为7.5-9。
本发明还特别地包括起α-2-肾上腺素能激动剂作用的上述化合物的类似物。
优选地，α-2-肾上腺素能激动剂，例如上文列出的α-2-肾上腺素能激动剂能有效地激活一种或多种α-2A-肾上腺素能受体、α-2B-肾上腺素能受体和α-2D-肾上腺素能受体。
其它有用的TACs包括降眼压剂(woodward等人U.S.专利5,688,819)、环孢菌素(Ding等人U.S.专利5,474,979)、雄激素眼泪(androgen tears)(Sullivan U.S.专利5,620,921)、吡喃并喹啉酮衍生物(Cairns等人U.S.专利4,474,787)、具有类维生素A样活性的化合物(Chandraratna U.S.专利5,089,509)、酮咯酸/吡咯-1-甲酸(Muchowski等人U.S.专利4,089,969)、氧氟沙星/苯并噁嗪衍生物(Hayakawa等人U.S.专利4,382,892)、美金刚胺(Lipton等人U.S.专利5,922,773)、RAR拮抗剂(Klein等人U.S.专利5,952,345)、RAR-α激动剂(Teng等人U.S.专利5,856,490)。上述专利公开物都全文引入本发明以作参考。
在一个实施方案中，TACs例如布莫尼定在组合物中基本上是未电离的。在另一实施方案中，TACs在其所施用的环境例如人眼睛角膜中基本上是未电离的。虽然不希望受任何理论或作用机制的限制，但是据信未电离形式的TACs促进了其越过脂双层膜的渗透。
依据本发明可使用不是环糊精的任意合适的SEC。在一个实施方案中，SECs包括吡咯烷酮组分。吡咯烷酮组分的实例有聚乙烯吡咯烷酮、其衍生物及其混合物。在优选的实施方案中，SECs包括多阴离子组分。有用的多阴离子组分包括但不限于这样的物质，它们能有效地提高弱溶解性TACs的表观溶解度、优选水溶解度和/或提高TACs的稳定性和/或减轻TACs的不需要的副作用。另外，多阴离子组分优选在所用浓度下是眼睛可接受的。此外，多阴离子组分优选包含三(3)个或更多个阴离子(或负)电荷。当多阴离子组分是聚合材料时，优选聚合材料的每个重复单元都包括分散的阴离子电荷。特别有用的阴离子组分是水溶性的那些，例如在本发明使用的液体水性介质例如含有多阴离子组分和亚氯酸盐组分的液体水性介质中使用的浓度下可溶解的组分。
多阴离子组分优选具有足够多的阴离子以与TAC相互作用。据信这样的相互作用有利于增溶TAC和/或保持这样的TAC溶解在载体组分例如液体介质中。
多阴离子组分还包括一种或多种具有多个阴离子电荷的聚合材料。其实例包括羧甲基淀粉金属盐羧甲基羟基乙基淀粉金属盐水解的聚丙烯酰胺和聚丙烯腈肝素一种或多种下列物质的均聚物和共聚物丙烯酸和异丁烯酸丙烯酸金属盐和异丁烯酸金属盐藻酸藻酸金属盐乙烯基磺酸乙烯基磺酸金属盐氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸金属盐对苯乙烯磺酸对苯乙烯磺酸金属盐2-异丁烯酰氧基乙磺酸2-异丁烯酰氧基乙磺酸金属盐3-异丁烯酰氧基-2-羟基丙磺酸3-异丁烯酰氧基-2-羟基丙磺酸金属盐2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸金属盐烯丙基磺酸烯丙基磺酸金属盐等。
在一个实施方案中，多阴离子组分包括在较高pH例如约7或更高的pH下往往以电离形式存在的不是环糊精的阴离子多糖。下面是可依据本发明使用的阴离子多糖的一些实例。
聚葡萄糖(polydextrose)是随机键合的葡萄糖缩合聚合物，其被哺乳动物仅部分代谢。该聚合物可含有少量结合的山梨醇、柠檬酸、和葡萄糖。
还称为软骨素硫酸钠的硫酸软骨素是在人体组织的所有部分、特别是软骨、骨、腱、韧带、和血管壁中存在的粘多糖。已经从鲨鱼软骨中提取和纯化出了该多糖。
角叉菜胶是具有重复的半乳糖单元和3，6-脱水半乳糖单元的直链多糖，其中半乳糖单元和3，6-脱水半乳糖单元均可以是硫酸化或未硫酸化的，并且是通过交替的1-3和β1-4配糖键连接的。角叉菜胶是水胶体，其是从几种红海藻和角叉菜中热提取的。
麦芽糖糊精是水溶性葡萄糖聚合物，其是通过将淀粉与酸和/或酶在水存在下反应而形成的。
已发现可用于本发明的其它多糖是亲水性胶体物料，并包括天然树胶例如gellan gum，藻酸盐胶，即藻酸的铵盐和碱金属盐及其混合物。此外，是脱乙酰甲壳质的俗名的脱乙酰壳多糖也是有用的。甲壳质是包含聚-(N-乙酰基-D-葡萄糖胺)的天然产物。Gellan gum是通过将pseudomonas elodea发酵以生成细胞外杂多糖而产生的。藻酸盐和脱乙酰壳多糖可作为干粉得自Protan，Inc.，Commack，N.Y。Gellan gum可得自Kelco Division of Merk & Co.，Inc.，San Diego，Calif。
一般情况下，藻酸盐可以是任何水溶性藻酸盐，包括藻酸的碱金属盐，例如藻酸的钠盐、钾盐、锂盐、铷盐和铯盐，以及铵盐，以及有机碱的可溶性藻酸盐，例如一乙醇胺藻酸盐、二乙醇胺藻酸盐、三乙醇胺藻酸盐、苯胺藻酸盐等。一般使用约0.2％-约1％重量、优选约0.5％-约3.0％重量的gellan、藻酸盐或脱乙酰壳多糖离子多糖来获得本发明凝胶组合物，所述百分比是按组合物重量计的。
特别有用的一类多阴离子组分包括阴离子纤维素衍生物。阴离子纤维素衍生物包括羧甲基纤维素金属盐、羧甲基羟基乙基纤维素金属盐和羟丙基甲基纤维素及其衍生物。
本发明多阴离子组分经常以未电离的状态例如以固态存在，其与配对或反荷离子、特别是在数目上与分散的阴离子电荷相等的多个分散的阳离子组合，以使得这样未电离的多阴离子组分是电中性的。例如，本发明未电离的多阴离子组分可以以酸形式和/或与一个或多个金属一起存在。因为多阴离子组分优选是可眼用的，所以优选与未电离的多阴离子组分结合的金属在使用浓度是可眼用的。特别有用的金属包括碱金属例如钠和钾，碱土金属例如钙和镁，和它们的混合物。钠非常适用于在未电离的多阴离子组分中提供反荷离子。未电离状态的与非H+和金属阳离子的阳离子组合的多阴离子组分可用于本发明。
在优选的实施方案中，多阴离子聚合物是环化的。该环化的阴离子聚合物更优选包含10个以下单体单元。甚至更优选的是，环化的多阴离子聚合物包含6个以下单体单元。
SEC在本发明组合物中的含量不是非常重要，只要α-2-肾上腺素能激动剂组分的溶解度至少有些提高，并以生物可接受的量存在即可。这样的量应当能有效地在本发明组合物中和/或在施用给人或动物之后实现所期望的功能。在一个实施方案中，SEC、优选多阴离子组分的量应当足以使得本发明组合物中的至少大部分、更优选基本上所有TAC被复合。在一个有用的实施方案中，多阴离子组分在本发明组合物中的含量为组合物的约0.1％-约30％(w/v)或更多。多阴离子组分的含量优选为约0.2％(w/v)-约10％(w/v)。多阴离子组分的含量更优选为约0.2％(w/v)-约0.6％(w/v)。甚至更优选地，多阴离子组分是羧甲基纤维素，并且在组合物中的含量为约0.2％(w/v)-约0.6％(w/v)。羧甲基纤维素在本发明组合物中的特别有用的浓度为约0.5％。
在一个实施方案中，羧甲基纤维素可帮助溶解电离的TACs。在另一个实施方案中，羧甲基纤维素可帮助溶解未电离的TACs。在优选的实施方案中，羧甲基纤维素帮助溶解电离的布莫尼定。更优选地，羧甲基纤维素帮助溶解未电离的布莫尼定。
在一个广义实施方案中，选择防腐组分以作为在SECs存在下的本发明组合物中的有效且高效率的防腐剂，并且当施用给人或动物时，它们优选具有降低的毒性、更优选基本上没有任何毒性。
当在增溶剂存在下使用时，药物组合物中常用的防腐剂经常具有较小的有效性。在一些情况下，这种降低的防腐效力可通过增加防腐剂的用量来得到补偿。然而，当涉及敏感或柔弱的身体组织时，可能无法采用该方法，因为防腐剂自身可在施用组合物的人或动物中引起一些不利的反应或敏感性。
优选地，能有效地帮助保存组合物的本发明防腐组分在低于约1％(w/v)或约0.8％(w/v)的浓度是有效的，并且可以为500ppm(w/v)或更低，例如为约10ppm(w/v)或更低-约200ppm(w/v)。能有效地帮助保存本发明组合物的防腐组分优选包括，但不限于，与多阴离子组分形成复合物的程度小于与苯扎氯铵的程度的那些。
能有效地帮助保存组合物、优选组合物中的TACs的组分的实例包括，但不限于，氧化性防腐组分，例如氧-氯组分、过氧化物、过酸盐、过酸等、和它们的混合物。可用作本发明防腐剂的氧-氯组分的具体实例包括次氯酸盐组分例如次氯酸盐；氯酸盐组分例如氯酸盐；高氯酸盐组分例如高氯酸盐；和亚氯酸盐组分。亚氯酸盐组分的实例包括稳定的二氧化氯(SCD)，亚氯酸的金属盐，例如亚氯酸的碱金属盐和碱土金属盐等，和它们的混合物。技术等级(或USP等级)的亚氯酸钠是非常有用的防腐组分。许多亚氯酸盐组分例如SCD的确切化学组成是不完全清楚的。McNicholas的U.S.专利3,278,447中描述了一些亚氯酸盐组分的生产或制备，该文献全文引入本发明以作参考。可使用的SCD产品的具体实例包括以商品名Dura Klor由Rio Linda ChemicalCompany，Inc.销售的那些，和以商品名Anthium Dioxide由International Dioxide，Inc销售的那些。特别有用的SCD是以商品名Purite由Allergan，Inc销售的那些。氧化性防腐组分的其它实例包括过氧组分。例如，用过氧化氢稳定剂例如二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)或1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸稳定的微量过氧组分可用作设计用于眼环境组分中的防腐剂组分。而且，事实上可使用任何过氧组分，只要其在水中水解以产生过氧化氢即可。提供有效生成量的过氧化氢的这样的过氧化氢源的实例包括过硼酸钠十水合物、过氧化钠和过氧化脲。已经发现，过乙酸—一种有机过氧化合物可能无法用目前的系统稳定。参见，例如Martin等人U.S.专利5,725,887，该文献全文引入本发明以作参考。
在本发明广义实施方案中，组合物中可包含不是氧化性防腐组分的另外的防腐剂。可根据给药途径来选择防腐剂。适用于通过一种途径给药的组合物的防腐剂可能具有不利性质，这样的不利性质阻碍其通过另一途径给药。对于鼻用和眼用组合物，优选的防腐剂包括季铵化合物，特别是一般称为“苯扎氯铵”的烷基苄基二甲基铵化合物的混合物等。然而，对于通过吸入给药的组合物，优选的防腐剂是三氯叔丁醇等。可使用其它防腐剂，尤其是对于可直肠给药的组合物，包括对羟基苯甲酸的烷基酯等及其混合物，例如以商品名“Nipastat”销售的甲酯、乙酯、丙酯和丁酯的混合物。
在另一广义方面，本发明提供了包含TAC、防腐组分的组合物，其中防腐组分以至少有助于保存组合物和液体载体组分的有效量、优选以保存组合物和液体载体组分的有效量存在。优选地，防腐组分包括具有下述性质的氧-氯组分例如化合物、离子、复合物等(1)对组合物中的TACs或施用组合物的患者没有实质性或显著不利影响，和(2)实质上是生物可接受且化学稳定的。这样的本发明组合物包含TAC、氧-氯组分、和液体载体组分，并优选基本上不含环糊精。
所选的可用于本发明的载体组分是无毒的，并且对本发明组合物、组合物的应用、或施用组合物的人或动物基本上没有不利影响。在一个实施方案中，载体组分是液体组分。在优选的实施方案中，载体组分是液体水性载体组分。特别有用的水性液体载体组分是得自盐水例如常规盐水溶液或常规缓冲盐水溶液的那些。水性液体载体的pH优选为约6-约9或约10，更优选为约6-约8，仍更优选为约7.5。液体介质优选具有眼睛可接受的张力水平，例如为至少约200mOsmol/kg、更优选约200-约400mOsmol/kg。在特别有用的实施方案中，载体组分的重量克分渗透浓度(osmolality)或张力基本上相当于眼睛、特别是人眼睛液体的张力。
在一个实施方案中，含有TACs、SECs和防腐剂的载体组分在25℃的粘度大于约0.01厘泊(cps)、优选大于约1cps、甚至更优选大于约10cps。在优选的实施方案中，组合物在25℃的粘度为约50cps，并包含常规缓冲盐水溶液、羧甲基纤维素和布莫尼定。
为了保证水性液体载体组分的pH、以及由此组合物的pH保持在所期望的范围内，水性液体载体组分可包含至少一种缓冲组分。虽然可使用任意合适的缓冲组分，但是优选选择不产生大量二氧化氯或释放出大量气体例如CO2的缓冲组分。缓冲组分优选是无机组分。碱金属和碱土金属缓冲组分可有利地用于本发明。
可使用任意合适的可眼用张力组分，只要这样的组分与液体水性载体组分的其它成分相容，并不具有可损害施用本发明组合物的人或动物的有害或毒性性质即可。有用的张力组分的实例包括氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖、甘油、丙二醇及其混合物。在一个实施方案中，张力组分选自无机盐及其混合物。
本发明组合物可适宜地为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液，或为水包油或油包水液体乳液。本发明组合物可包含一种或多种另外的组分例如稀释剂、矫味剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂等，例如常用于相同通用类型组合物中的这样的另外组分。
水悬浮液形式的本发明组合物可包含适于制备水悬浮液的赋形剂。这样的赋形剂是悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂例如卵磷脂，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物例如十七亚乙基氧鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy-cetanol)，或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物例如聚氧化乙烯山梨醇一油酸酯，或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物例如聚氧化乙烯脱水山梨醇一油酸酯等和它们的混合物。这样的水悬浮液还可以含有一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精等和它们的混合物。
油悬浮液形式的本发明组合物可在植物油例如橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制。这样的悬浮液可含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如上述甜味剂和矫味剂来提供适口的口服制剂。
本发明组合物还可以呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液状石蜡等，和它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然树胶例如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然磷脂例如大豆卵磷脂，得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯例如脱水山梨醇一油酸酯，和所述部分酯与氧化乙烯的缩合产物例如聚氧化乙烯脱水山梨醇一油酸酯。乳液还可以包含甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂形式的本发明组合物可用甜味剂例如本文所述的甜味剂配制。这样的制剂还可以包含缓和剂(demulcent)、和矫味剂以及着色剂。
对于任何特定的人或动物，具体剂量水平取决于多种因素，这些因素包括所用的活性组分的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、联合用药物、和所治疗的特定病症的严重程度。
下述非限制性实施例举例说明了本发明的一些方面。
实施例1布莫尼定的pKa为约7.78。在约5-约8的pH范围内于23℃确定0.5％(w/v)布莫尼定在制剂、眼用溶液中的pH-溶解度特征。表1。应当理解，可使用除0.5％以外的肾上腺素能激动剂浓度，只要它们具有治疗活性即可。同样，可改变温度，例如可在37℃(98.6°F)制定溶解度曲线。配制载体是这样制得的首先将聚乙烯醇(PVA)溶解在水中。在恒定搅拌下将PVA加到约1/3所需总量的纯化水中。将该浆液搅拌20-30分钟，然后在恒定搅拌下加热至80-95℃。在达到80-90℃温度后的1小时内，将该混合物从加热源中取出来，并再搅拌10分钟以确保均匀(部分I)。在单独的容器中，用另外1/3所需总量的纯化水将除布莫尼定以外的眼用溶液的其它组分溶解(部分II)。然后使用若干冲洗体积的纯化水将PVA混合物(部分I)定量转移到部分II中。用纯化水将该溶液调节至终体积，不进行pH调节。
称重布莫尼定并转移到含有5mL上述配制载体的10mL试管中。然后使用稀氢氧化钠和/或稀盐酸将每份样本的pH调节至所需值。将样本置于在搅拌板上的固定架中，并高速搅拌以均匀混合2天；将隔板置于固定架与搅拌板之间以防止热从搅拌板扩散到样本中。在整个实验期间监测实验室温度，结果发现是23±1℃。
在2天的搅拌结束时，测定每份样本的pH值，然后将约1mL每份样本置于微离心管(聚丙烯)中，并以4,000rpm离心10分钟。将上清液经由1μm滤器装置(Whatman，13mm，PTFE)过滤。弃去前3-4滴滤液；收集余下的滤液，并用HPLC流动相定量稀释。然后将稀释的样本直接注射到用于测定布莫尼定的HPLC柱(Dupont Zorbax，250mm×4.6mm，5μm)上以定量测定布莫尼定的量。在pH6.3-6.5的配制载体中制备10.05％布莫尼定对照液，并在离心与过滤之前(未处理)和之后(处理)进行测定。这是为了评价在制备样本的这两个步骤中的布莫尼定的可能损失。为了保证再现性，在连续的天内重复实验。
表I. 在眼用溶液中的0.5％布莫尼定组分 ％(w/v)布莫尼定 0.50苯扎氯铵，NF 0.0050聚乙烯醇，USP 1.4氯化钠，USP 0.66柠檬酸钠，二水合物，USP 0.45用于调节pH的盐酸，NF或氢氧化钠，NF 5-8纯化水，USP QS
表II给出了布莫尼定在配制载体中的溶解度数据。结果表明，布莫尼定的溶解度与pH高度相关，在5-8的pH范围内跨越两个以上数量级。随着pH增加，溶解度显著下降。处理和未处理的对照液的结果非常接近，这意味着离心和过滤没有引起布莫尼定任何显著损失。在连续天内获得的两个溶解度特征彼此符合。
表II. 布莫尼定在pH为5-8的眼用溶液中的溶解度实验1 实验2样本pHa溶解度epHa溶解度e1 5.55≥164.4b5.50≥200.6b2 5.92132.6 5.92 160.83 6.1430.46.06 50.14 6.577.556.90 3.195 7.002.697.40 1.196 7.451.177.77 0.637 7.830.627.86 0.588 - - 7.88 0.54对照/(未处理)- 0.486c--对照/(处理) - 0.484d--a搅拌2天后，将样本离心和过滤之前测定的。
b代表按样本重量计算的理论浓度。该样本溶液是澄清的，这表明所有布莫尼定都已溶解。
c在离心和过滤步骤之前对照液中的布莫尼定浓度。
d在离心和过滤步骤之后对照液中的布莫尼定浓度。
e％w/v。
实施例2测定布莫尼定在含有SECs和氧-氯组分的组合物(溶液)中的pH-溶解度特征。特别是，测定在不同pH条件下羧甲基纤维素钠(CMC)、SEC对布莫尼定溶解度的影响。用布莫尼定测试的不同CMC浓度为0％、0.056％、0.17％、0.5％、1.5％(w/v)，表III。
测试的样本还含有等渗组分、缓冲组分、和稳定的二氧化氯(PuriteTM)，表III。羧甲基纤维素钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙二水合物、和氯化镁六水合物是USP级。硼酸和硼酸钠十水合物是NF级。
表III样本1样本2样本3样本4样本5布莫尼定 0.2％0.2％0.2％0.2％0.2％(w/v)CMC 0.0％0.056％ 0.17％ 0.5％1.5％(w/v)稳定的二 0.005％ 0.005％ 0.005％ 0.005％ 0.005％氧化氯a(w/v)氯化钠0.58％ 0.58％ 0.58％ 0.58％ 0.58％(w/v)氯化钾0.14％ 0.14％ 0.14％ 0.14％ 0.14％(w/v)氯化钙二 0.02％ 0.02％ 0.02％ 0.02％ 0.02％水合物(w/v)氯化镁六 0.006％ 0.006％ 0.006％ 0.006％ 0.006％水合物(w/v)硼酸 0.2％0.2％0.2％0.2％0.2％(w/v)四硼酸钠 0.14％ 0.14％ 0.14％ 0.14％ 0.14％十水合物 (w/v)a以商品名PuriteTM由Allergan，Inc销售。
每份样本(1-5)都在约7-约10的pH范围内进行测试。将含有样本溶液的小瓶放置在实验室旋转器上，在室温(~21℃)平衡15天。用孔径为0.45μm的25mm直径聚砜乙酸纤维素注射器型过滤器将样本溶液过滤。测定滤液中的布莫尼定。
使用常规HPLC和检测技术来测定和确定溶解的布莫尼定的浓度。表IV。对于每一CMC浓度，将溶解度对着pH绘图。使用非线性最小二乘方例行程序(nonlinear least squares routine)(Deltagraphversion 4.0 DeltaPoint，Inc.)将实验数据点拟合成修正的Henderson-Hasselbalch方程，附图1。R2值表明了实验值与理论方程之间的良好吻合，好于0.991。
表IV布莫尼定的溶解度(％)0％CMC0.056％CMC0.17％CMC0.5％CMC1.5％CMCpH6.67 0.9302 1.44646.681.4256 1.42006.93 0.73027.10 0.36937.110.2064 0.28287.35 0.19047.56 0.14517.680.07867.77 0.07217.81 0.07358.10 0.04988.46 0.0313B.500.02868.55 0.03288.67 0.03119.93 0.02349.94 0.025010.050.024110.09 0.021810.11 0.0222附图1清楚地表明了布莫尼定的溶解度趋于随着CMC浓度的增加而提高。例如，在pH7.5，含有0％CMC的样本导致1000ppm的布莫尼定；0.056％CMC，1300ppm；0.17％CMC，1300ppm；和0.5％，1600ppm。在pH7.5，含有1.5％CMC的样本导致约1400ppm，低于含有0.5％CMC的类似溶液。不清楚在该点的观测结果的原因。然而，布莫尼定在含有1.5％CMC的溶液中的溶解度大于不含CMC的溶液。
CMC还有效地增强布莫尼定在生物环境例如角膜生物环境中的溶解。
虽然已经用多个不同的具体实施例和实施方案描述了本发明，但是应当理解，本发明不限于此，并且可在权利要求书的范围内对其进行不同的实施。
权利要求
1.组合物，其中包含一定含量的治疗活性组分，该含量的治疗活性组分能有效地给施用组合物的患者提供期望的疗效；一定含量的不是环糊精的增溶组分，相对于不含增溶组分的类似组合物中的相同治疗活性组分的溶解度，该含量的增溶组分能有效地提高组合物中的治疗活性组分的溶解度；一定含量的氧-氯组分，该含量的氧-氯组分能有效地至少有助于保存组合物；和液体载体组分。
2.权利要求1的组合物，其中所述治疗活性组分选自抗菌剂、抗组胺剂、减充血剂、抗炎剂、抗寄生物剂、缩瞳剂、抗胆碱能剂、肾上腺素能剂、抗病毒剂、局部麻醉药、杀真菌剂、杀阿米巴剂、杀毛滴虫剂、镇痛剂、散瞳剂、抗青光眼药物、碳酸酐酶抑制剂、眼科诊断剂、用作手术辅药的眼用活性剂、螯合剂、抗肿瘤剂、抗高血压剂、肌肉松弛剂、诊断剂、其衍生物和它们的混合物。
3.权利要求1的组合物，其中所述治疗活性组分选自肾上腺素能激动剂及其混合物。
4.权利要求1的组合物，其中所述治疗活性组分选自α-2-肾上腺素能激动剂及其混合物。
5.权利要求1的组合物，其中所述治疗活性组分选自亚氨基咪唑啉类、咪唑啉类、咪唑类、氮杂类、噻嗪类、噁唑啉类、胍类、儿茶酚胺类、其衍生物和它们的混合物。
6.权利要求1的组合物，其中所述治疗活性组分包括喹喔啉组分。
7.权利要求6的组合物，其中所述喹喔啉组分选自喹喔啉、其衍生物、和它们的混合物。
8.权利要求6的组合物，其中所述喹喔啉组分选自喹喔啉、(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、和5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸盐、其衍生物和它们的混合物。
9.权利要求1的组合物，其中所述治疗活性组分包含5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸盐。
10.权利要求1的组合物，其中相对于不含增溶组分的类似组合物中的相同治疗活性组分，治疗活性组分越过脂质膜的扩散提高了。
11.权利要求1的组合物，其中相对于不含增溶组分的类似组合物中的相同治疗活性组分在生物环境中的溶解度，增溶组分有效地提高了治疗活性组分在生物环境中的溶解度。
12.权利要求1的组合物，其中所述增溶组分包含多阴离子组分。
13.权利要求12的组合物，其中所述多阴离子组分选自阴离子纤维素衍生物、源自丙烯酸的阴离子聚合物、源自异丁烯酸的阴离子聚合物、源自藻酸的阴离子聚合物、源自氨基酸的阴离子聚合物和它们的混合物。
14.权利要求1的组合物，其中所述增溶组分选自阴离子纤维素衍生物及其混合物。
15.权利要求1的组合物，其中所述增溶组分选自羧甲基纤维素及其混合物。
16.权利要求1的组合物，其中所述增溶组分的含量为约0.1％(w/v)-约30(w/v)。
17.权利要求1的组合物，其中所述增溶组分的含量为约0.2％(w/v)-约10％(w/v)。
18.权利要求1的组合物，其中所述增溶组分的含量为约0.2％(w/v)-约0.6％(w/v)。
19.权利要求1的组合物，其中所述氧-氯组分选自次氯酸盐组分、高氯酸盐组分、亚氯酸盐组分和它们的混合物。
20.权利要求1的组合物，其中所述氧-氯组分包含亚氯酸盐组分。
21.权利要求1的组合物，其中所述氧-氯组分包含稳定的二氧化氯。
22.权利要求1的组合物，其中所述氧-氯组分的含量为约500ppm(w/v)或更低。
23.权利要求1的组合物，其中所述氧-氯组分的含量为约10ppm(w/v)-约200ppm(w/v)。
24.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含一定含量的不是氧-氯组分的另外的防腐组分，该含量的另外的防腐组分能有效地至少有助于保存组合物。
25.权利要求24的组合物，其中所述另外的防腐组分选自山梨酸、苯扎氯铵、三氯叔丁醇和对羟基苯甲酸的烷基酯以及它们的混合物。
26.权利要求1的组合物，其中所述液体载体是水性液体载体组分。
27.权利要求1的组合物，其中所述组合物是溶液。
28.权利要求1的组合物，其中所述组合物的pH为约7或更大。
29.权利要求1的组合物，其中所述组合物的pH为约7-约9。
30.权利要求1的组合物，其中所述组合物是可眼用的。
31.组合物，其中包含一定含量的选自α-2-肾上腺素能激动剂及其混合物的治疗活性组分，该含量的治疗活性组分能有效地给施用组合物的患者提供疗效；一定含量的阴离子纤维素衍生物，该含量的阴离子纤维素衍生物能有效地提高治疗活性组分的溶解度；一定含量的亚氯酸盐组分，该含量的亚氯酸盐组分能有效地至少有助于保存组合物；和水性液体载体组分。
32.权利要求31的组合物，其中所述治疗活性组分包含5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸盐。
33.权利要求31的组合物，其中所述阴离子纤维素衍生物包含羧甲基纤维素。
34.权利要求31的组合物，其中所述阴离子纤维素衍生物的含量为约0.2％-约0.6％(w/v)。
35.组合物，其中包含一定含量的5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸盐，该含量的5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸盐能有效地给施用组合物的患者提供疗效；一定含量的增溶组分，该含量的增溶组分能有效地提高5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸盐的溶解度；一定含量的亚氯酸盐组分，该含量的亚氯酸盐组分能有效地至少有助于保存组合物；和水性液体载体组分。
36.权利要求35的组合物，其中所述增溶组分包含羧甲基纤维素。
37.权利要求35的组合物，其中所述组合物是可眼用的。
38.组合物，其中包含一定含量的治疗活性组分，该含量的治疗活性组分能有效地给施用组合物的患者提供期望的疗效；一定含量的氧-氯组分，该含量的氧-氯组分能有效地至少有助于保存组合物；和液体载体组分，其中所述组合物基本上不含环糊精。
39.权利要求38的组合物，其中所述治疗活性组分选自抗菌剂、抗组胺剂、减充血剂、抗炎剂、抗寄生物剂、缩瞳剂、抗胆碱能剂、肾上腺素能剂、抗病毒剂、局部麻醉药、杀真菌剂、杀阿米巴剂、杀毛滴虫剂、镇痛剂、散瞳剂、抗青光眼药物、碳酸酐酶抑制剂、眼科诊断剂、用作手术辅药的眼用活性剂、螯合剂、抗肿瘤剂、抗高血压剂、肌肉松弛剂、诊断剂、其衍生物和它们的混合物。
40.权利要求38的组合物，其中所述治疗活性组分选自肾上腺素能激动剂及其混合物。
41.权利要求38的组合物，其中所述治疗活性组分选自α-2-肾上腺素能激动剂及其混合物。
42.权利要求38的组合物，其中所述治疗活性组分选自亚氨基咪唑啉类、咪唑啉类、咪唑类、氮杂类、噻嗪类、噁唑啉类、胍类、儿茶酚胺类、其衍生物和它们的混合物。
43.权利要求38的组合物，其中所述治疗活性组分包括喹喔啉组分。
44.权利要求43的组合物，其中所述喹喔啉组分选自喹喔啉、其衍生物、和它们的混合物。
45.权利要求43的组合物，其中所述喹喔啉组分选自喹喔啉、(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、和5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸盐、其衍生物和它们的混合物。
46.权利要求38的组合物，其中所述治疗活性组分包含5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的酒石酸盐。
47.权利要求38的组合物，其中所述组合物还包含一定含量的不是环糊精的增溶组分，相对于不含增溶组分的类似组合物中的相同治疗活性组分的溶解度，该含量的增溶组分能有效地提高组合物中的治疗活性组分的溶解度。
48.权利要求47的组合物，其中所述增溶组分包含多阴离子组分。
49.权利要求38的组合物，其中所述氧-氯组分选自次氯酸盐组分、高氯酸盐组分、亚氯酸盐组分和它们的混合物。
50.权利要求38的组合物，其中所述氧-氯组分包含亚氯酸盐组分。
51.权利要求38的组合物，其中所述氧-氯组分包含稳定的二氧化氯。
52.权利要求38的组合物，其中所述组合物是可眼用的。
全文摘要
包含治疗活性组分、不是环糊精的增溶组分、和氧－氯组分的组合物，其中所述氧－氯组分是实质有效的防腐剂。在一个实施方案中，氧－氯组分可用于保存治疗活性组分。在一个实施方案中，氧－氯组分包括亚氯酸盐组分。在一个有用的实施方案中，增溶组分包括羧甲基纤维素。
文档编号C07D403/12GK1441679SQ01812829
公开日2003年9月10日 申请日期2001年7月9日 优先权日2000年7月14日
发明者O·奥勒尼克, E·D·S·凯尔斯拉克 申请人:阿勒根公司