专利名称：4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异*唑基]-n-[2-氧代-2 ...的制作方法
4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5- 二氢-5-(三氟甲基)-3-异喝唑基]-N- [2-氧代-2- [ (2，2，2-三氟乙基) 氨基]乙基]_1_萘甲酰胺的晶形
标是页
萘甲酰胺的固体形式发明领域
本发明涉及4-[5-[3_氯_5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异哺唑基]-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺的固体形式。
背景技术：
化学化合物的固态可以是无定形的(即，各原子的位置没有形成长程序列)或者是结晶的(即，原子以有序的重复模式排列)。虽然已知许多化合物的固态仅有一种晶形， 但发现一些化合物具有多晶型物。术语“多晶型物”指在固态中可以以超过一种晶形存在的化学化合物的具体晶形(即晶格的结构)。各个多晶型物可在诸如晶体形状、密度、硬度、 颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、悬浮性和溶出速率的化学和物理(即物理化学)性质以及诸如生物利用度的生物性质上存在差异。
要对化学化合物的固态可能存在的一种或晶形预测其物理化学性质(如熔点)， 这仍是不可能的。此外，甚至要预测化合物的固态是否可以以超过一种晶形存在也是不可能的。
PCT专利公开文本WO 09/002809公开了 4-[5-[3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-4， 5-二氢-5-( 二氟甲基)-3-异喝唑基]-N_[2-氧代_2_[ (2, 2, 2-二氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺及其制备方法以及这个化合物作为无脊椎害虫防治剂的用途。现已发现了这个化合物的一种新的固体形式。发明内容
本发明涉及4-[5-[3_氯_5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异货恶唑基]-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺(化合物I)的固体形式。更具体而言，本发明涉及由粉末X射线衍射图谱表征的指定为B型的化合物I 结晶多晶型物，所述粉末X射线衍射图谱具有至少以下的2 Θ反射位置17. 433、18. 586、 20. 207,20. 791,21. 41,22. 112,23. 182,24. 567 和 27. 844。
本发明还涉及含有化合物I的固体形式的组合物以及防治无脊椎害虫的方法，所述方法包括用生物有效量的化合物I的固体形式或包含化合物I的固体形式的组合物接触无脊椎害虫或其环境。
图I是化合物I的多晶型物和假多晶型物晶形的粉末X射线衍射图谱，显示了针对2 Θ反射位置绘图的绝对强度计数。
具体实施方式
本文所用的术语“包含”、“包括”、“具有”或“含有”，或者其任何其他变型旨在涵盖非排他的包括。例如，包含一系列元素的组合物、过程、方法、制品或设备不必仅限于那些要素，而可以包括其它未明确列出的或者此类组合物、过程、方法、制品或设备固有的要素。此外，“或”是指包含性的或而不是指排他性的或，除非明确说明并非如此。例如，以下任何一个都使条件A或B得到满足:A是真的(或存在的)且B是假的(或不存在的)、A是假的 (或不存在的)且B是真的(或存在的)、以及A和B都是真的(或存在的)。
此外，关于要素或组分的事件数目(即发生次数)，在本发明要素或组分前所用的词语“一个”或“一种”旨在是非限制性的。因此，应将“一个”或“一种”理解为包括一个或至少一个，并且该要素或组分的单数词语形式也包括复数指代，除非该数目明显表示单数。
本发明的实施方案包括
实施方案I :4_ [5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5_ 二氢_5_ (三氟甲基)_3_异 p恶唑基]-N-[2-氧代-2-[ (2, 2, 2-二氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺的结晶固体形式， 其中该固体形式的至少90%为B型多晶型物。
实施方案2 :4-[5-[3_氯_5-(三氟甲基)苯基]-4，5_ 二氢_5_(三氟甲基)_3_异 p恶唑基]-N-[2-氧代-2-[ (2, 2, 2-二氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺的结晶固体形式， 其中该固体形式的至少80%为B型多晶型物。
实施方案3 :4_ [5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5_ 二氢_5_ (三氟甲基)_3_异 p恶唑基]-N-[2-氧代-2-[ (2, 2, 2-二氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺的结晶固体形式， 其中该固体形式的至少70%为B型多晶型物。
实施方案4 :4_ [5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5_ 二氢_5_ (三氟甲基)_3_异 p恶唑基]-N-[2-氧代-2-[ (2, 2, 2-二氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺的结晶固体形式， 其中该固体形式的至少60%为B型多晶型物。
实施方案5 :包含化合物I和至少一种附加组分的组合物,其中化合物I以至少 90% B型多晶型物存在，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂，所述组合物任选还包含至少一种附加的生物活性化合物或生物活性剂。
实施方案6 :包含化合物I和至少一种附加组分的组合物,其中化合物I以至少 80% B型多晶型物存在，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂，所述组合物任选还包含至少一种附加的生物活性化合物或生物活性剂。
实施方案7包含化合物I和至少一种附加组分的组合物,其中化合物I以至少 70 % B型多晶型物存在，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂，所述组合物任选还包含至少一种附加的生物活性化合物或生物活性剂。
实施方案8 :包含化合物I和至少一种附加组分的组合物,其中化合物I以至少 60% B型多晶型物存在，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂，所述组合物任选还包含至少一种附加的生物活性化合物或生物活性剂。
指定为B型的化合物I结晶多晶型物以及本发明的任何实施方案可用于通过将该化合物施用于动物来保护该动物免受无脊椎害虫侵害。
化合物I可以以不止一种晶型(即多晶型物)存在。本领域的技术人员会知道， 化合物I的某种多晶型物相对于同一化合物I的另一种多晶型物或多晶型物混合物可显示出有益效果(例如，适合制备有用的制剂，具有改善的生物性能)。化学稳定性、可过滤性、 溶解性、吸湿性、熔点、固体密度和流动性方面的差异可对生产方法和制剂的开发以及植物处理剂的质量和功效具有显著影响。
化合物I的分子结构可以以两种不同的立体异构体(即对映异构体)存在。本发明涵盖包含等量的两种可能的对映异构体的化合物I外消旋混合物。
现已发现化合物I的固态可以以超过一种固体形式制备。这些固体形式包括无定形固体形式，其中各分子的位置没有形成长程序列(例如泡沫和玻璃)。这些固体形式还包括晶形，其中组分分子以有序的重复模式排列，在所有三个空间维度延伸。术语“多晶型物”指在固态中可以以超过一种晶体结构(例如晶格类型)存在的化学化合物的具体晶形。本发明中的化合物I的晶形涉及包括单一多晶型物(即单一晶形)的实施方案和涉及包括多晶型物混合物(即不同的晶形)的实施方案。各多晶型物可在诸如晶体形状、密度、 硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解率和生物利用度的化学、物理和生物特性上存在差异。本领域的技术人员会知道，化合物I的某种多晶型物相对于化合物I的
因此，本发明应理解为包括用作动物药物或更具体而言动物杀寄生虫药物的指定为B型的化合物I结晶多晶型物或本发明的任何实施方案。该药物可以采用本领域认可的任何剂型，包括口服剂型、局部剂型或胃肠外剂型。
本发明还应理解为包括指定为B型的化合物I结晶多晶型物或本发明的任何实施方案用于制造保护动物免受无脊椎害虫侵害的药物的用途。该药物可以采用本领域认可的任何剂型，包括口服剂型、局部剂型或胃肠外剂型。
本发明还应理解为包括经包装和呈现以用于保护动物免受无脊椎害虫侵害的指定为B型的化合物I结晶多晶型物或本发明的任何实施方案。本发明化合物可以包装和呈现为口服剂型、局部剂型或肠胃外剂型。
本发明还应理解为包括制造保护动物免受无脊椎寄生害虫侵害的药物的方法，所述方法的特征在于将指定为B型的化合物I结晶多晶型物或本发明的任何实施方案与至少一种载体混合。本发明化合物可以包装和呈现为本领域认可的任何剂型，包括口服剂型、局部剂型或胃肠外剂型。
化合物I为4- [5- [3-氯-5-(三氟甲基)苯基]_4，5_ 二氢_5_ (三氟甲基)_3_异 P恶唑基]-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-I-萘甲酰胺并具有以下化学结构
另一种多晶型物或多晶型物混合物可显示出有益效果(例如，适合制备有用的制剂，具有改善的生物性能)O化学稳定性、可过滤性、溶解性、吸湿性、熔点、固体密度和流动性方面的差异可对生产方法和制剂的开发以及植物处理剂的质量和功效具有显著影响。现已实现了化合物I的具体多晶型物的制备和分离。
化合物I的大多数多晶型物是假多晶型物(由于水合作用或溶剂化作用造成的不同晶体类型)。溶剂合物是具有化学计量量的或非化学计量量的溶剂的晶形。水合物是以水作为溶剂的溶剂合物。
进行了多种实验程序以研究化合物I的结晶固体概貌(profile)。产生了具有八个独特的X射线粉末衍射图谱(XRPD)的结晶固体以及产生了 X射线无定形材料。各种固体的XRPD图谱在图I中显示。大多数的固体是溶剂合物或水合物。已知由单一相组成的固体被指定为‘X型’(Form X)，标示为‘X型式’(Pattern X)的固体可代表固体形式的混合物。鉴定了两种多晶型物(A型和B型)。可如方案I中所示概述结晶固体概貌实验。
方案I
权利要求
1.4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-5-(三氟甲基)_3_异喁唑基]-Ν_[2-氧代_2_[ (2, 2, 2- 二氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺的指定为B型的结晶多晶型物，其特征在于粉末X射线衍射图谱具有至少以下的2Θ反射位置
2.一种包含根据权利要求I所述的B型多晶型物和至少一种附加组分的组合物，所述附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂，所述组合物任选还包含至少一种附加的生物活性化合物或生物活性剂。
3.一种用于保护动物免受无脊椎寄生害虫侵害的组合物，所述组合物包含杀寄生虫有效量的根据权利要求I所述的B型多晶型物和至少一种载体。
4.根据权利要求3所述的组合物，所述组合物采用口服给药的剂型。
5.一种防治无脊椎害虫的方法，所述方法包括用生物有效量的根据权利要求I所述的 B型多晶型物接触无脊椎害虫或其环境。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述环境为植物。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述环境为动物。
全文摘要
本发明公开了4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异唑基]-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺(化合物1)的固体形式。还公开了包含化合物1的固体形式的组合物和防治无脊椎害虫的方法，所述方法包括用生物有效量的化合物1的固体形式或包含化合物1的固体形式的组合物接触无脊椎害虫或其环境。
文档编号C07D261/04GK102947278SQ201180026183
公开日2013年2月27日 申请日期2011年5月19日 优先权日2010年5月27日
发明者M·J·居里 申请人:杜邦公司