专利名称：神经调节素同种型，神经调节素多肽和其使用的制作方法
神经调节素同种型，神经调节素多肽和其使用
技术领域：
本发明涉及可溶性神经调节素-1同种型和多肽，特别是神经学病症的新治疗剂和诊断用途。
背景技术：
神经调节素(Nrg)家族的生长和分化因子在神经系统的发育和可塑性中起到关键的作用。4基因(NRG-1 NRG-4)翻译为多样的跨膜和可溶性同种型。NRG-1以不同时间特异性和组织特异性表达模式编码15种知道的Nrgl同种型。Nrgl的细胞外结构域(E⑶)由^ -淀粉样转变酶-1切割及释放到细胞间空间而作为旁分泌营养因子发挥作用。ECD含有表皮生长因子(EGF)-样基序以由二聚化和酪氨酸磷酸化活化ErbB3和ErbB4受体。ErbB4是功能受体酪氨酸激酶，而ErbB3依赖于异源二聚化以转导信号。Nrgl已遗传关联于精神分裂症，具有多巴胺能神经传递中的不平衡的神经发育性心理病症。几线的证据提示，Nrgl影响多巴胺-信号传导。实际上，人和啮齿动物中脑多巴胺能神经元贯穿发育到成年期高度表达ErbB4。人Nrgl P:的N-末端截短的ECD (核苷酸46-634，25.4kDa)在新生儿小鼠中穿过未成熟的血-脑屏障(BBB)，活化中脑ErbB4受体，增加酪氨酸羟化酶(TH，多巴胺生物合成的限速酶)的酶促活性及诱导持续过度多巴胺能状态；在此工作中，Nrgl ^ r治疗与出生后期中脑多巴胺能系统的个体发生性细胞死亡和轴突分化重合，提示Nrgl ^:在发育期间发挥神经营养因子的作用。也在成年啮齿动物中，将人Nrgl ^ !的整个ECD (Ser2_Lys246，26.9kDa)直接脑内输注到海马或将仅EGF-样结构域(Thrl76-Lys246，8kDa)输注到纹状体瞬时增加局部多巴胺释放，指示多巴胺能系统对Nrgl P i的一些反应性持续到成年期。由于成年 多巴胺能系统在各种神经学病症，例如，帕金森病(PD)中经历进行性变性，导致伤残性运动功能减退性-强直综合征15，本领域有对提供促进神经保护及预防导致神经元损失的神经变性的新治疗性策略的需求。发明概述基于体内，体外和虚拟数据，发明人发现，例如本文所述的Nrgl ^:的神经调节素-1同种型和神经调节素多肽(i)能提供例如，多巴胺能神经元的神经保护，(ii)呈现改善的受体结合亲和力和/或(iii)能诱导例如，不表达神经黑色素和酪氨酸羟化酶的表达erbB4-和/或erbB3的细胞的细胞分化。这些细胞显示为当与本发明的多肽接触时转化为例如多巴胺能神经元。由此，本发明在第I方面提供多肽，其中多肽包含选自SEQ ID NO: 140 146的EGF-样结构域(EGFLDl)或由选自SEQ ID NO: 140 146的EGF-样结构域(EGFLD1)组成(即SEQ ID NO: 140，141，142，143，144，145和146)，其中所述EGF-样结构域可包含最多5个单氨基酸缺失、插入和/或突变，且其中所述EGF-样结构域任选地在其C-和/或N-端包含最多30个另外的氨基酸。也在第2方面提供包含本发明的多肽的药物组合物。
本发明的再一方面涉及本发明的多肽用于预防或治疗神经学病情。也提供的是本发明的多肽的本文所述的可溶性神经调节素同种型或编码所述多肽的多核苷酸用于诱导细胞分化的用途。基于以下例中提供的实验证据，本发明的再一方面提供产生多巴胺能神经元的方法，其包括以下步骤:(a)非-神经元细胞与本发明的神经调节素同种型和/或与本发明的多肽接触。本发明的再一方面是能特异性结合选自下列的蛋白的抗体:14-3-3-4 (SEQID NO: 58, 133),14-3-3- e (SEQ ID NO: 59，134)，N-乙基马来酰亚胺敏感因子(SEQ IDN0:50，124)，醛缩酶A，双磷酸果糖(SEQ ID N0:2，68);醛缩酶C，双磷酸果糖(SEQ IDNO:3，69);磷酸丙糖异构酶I (SEQ ID NO:4，65，70);类似于甘油醛-3-磷酸脱氢酶同种型
1(SEQ ID N0:5，71，72);烯醇酶 1，a 非-神经元(SEQ ID NO:6，73);烯醇酶 2，y 神经元(SEQ ID NO: 7，74);乳酸脱氢酶B (SEQ ID N0:8，75);磷酸甘油脱氢酶2，线粒体(SEQIDNO:9, 76，77);谷氨酰胺连接酶(谷氨酰胺合成酶)(SEQ ID NO: 10, 78，79) ;二氢硫辛酰胺
S-乙酰转移酶(丙酮酸脱氢酶复合物的E2组分)(SEQ ID NO: 11, 80，66);异柠檬酸脱氢酶3 (NAD+) a，同种型 CRA_e (SEQ ID NO: 12，81);苹果酸脱氢酶，细胞质(SEQID NO: 13, 82)；NADH脱氢酶(泛醌)Ia亚复合物，8 (SEQ ID NO: 14，83) ;NADH脱氢酶(泛醌)Fe-S蛋白I(SEQ ID NO: 15，84，67) ;NADH 脱氢酶(泛醌)Fe-S 蛋白 8 (SEQ ID NO: 16，85);泛醇-细胞色素-C还原酶复合核心蛋白I (SEQ ID勵:17，86)41 合酶，肝运输，线粒体^)复合物，亚基 d (SEQ ID NO: 18，87，88);肌酸激酶，脑(SEQ ID NO: 19，89);热休克蛋白 8 (SEQ IDN0:20，90，91);热休克蛋白9 (SEQ ID NO:21, 92)；Hsp70同源物核周形式(致死蛋白mot-2)(SEQ ID NO: 22);蛋白二硫化物异构酶关联的3 (SEQ ID NO: 23，93) ;ATP酶，H+运输，溶酶体 Vl 亚基 A (SEQID NO: 24，94);蛋白酶体 26S 亚基，ATP 酶，4 (SEQ ID NO: 25，95，96);蛋白酶体亚基a类型-2 (SEQ ID NO:26，97);泛素羧基-端水解酶LI，同种型CRA_b (SEQID N0:27，98);含有缬酪肽的蛋白，同种型CRA_b (SEQ ID NO: 28，99) ;3_羟基异丁酸脱氢酶(SEQ IDNO:29, 100);联苯水解酶-样(SEQ ID NO:30, 101);含有卤代酸脱卤素酶-样水解酶结构域的 2 (SEQ ID NO: 31，102); P -肌动蛋白(aa 27 375) (SEQ ID NO: 32，103);Y-肌动蛋白(SEQ ID N0:33, 104);抑制蛋白 2，同种型 CRA_b (SEQ ID NO: 34, 105, 106)；Transgelin 3 (SEQ ID NO:35，107);膜联蛋白 A6，同种型 CRA_b (SEQ ID NO:36，108，109)；互连接素神经元中间丝蛋白，a (SEQID N0:37，110);神经丝，轻多肽(SEQ ID N0:38, 111)；神经胶质原纤维酸性蛋白(SEQ ID NO:39, 112，113);微管蛋白，a IB (SEQID NO:40, 114)；微管蛋白，P (SEQ ID N0:41，115);微管蛋白，￠3 (SEQ ID N0:42，116) ; 二氢嘧啶酶-样
2(SEQ ID N0:43，117);二氢嘧啶酶-样 4，同种型 CRA_c (SEQ ID N0:44，118);脑丰富的，膜附接的信号蛋白I (SEQ ID N0:45，119);RAB1B，成员RAS癌基因家族；同种型CRA_ (SEQID N0:46, 120) ;RAB3A，成员 RAS 癌基因家族(SEQ ID NO:47，121) ;RAB6A，成员 RAS 癌基因家族(SEQ ID N0:48，122) ;二磷酸鸟苷解离抑制物I (SEQ ID NO:49，123);磷脂酶C-a(SEQ ID NO:51，125);钙神经素 B，I 型(SEQID NO:52，126，127);钙结合蛋白-28K (SEQ IDNO:53，128);钙视网膜蛋白(SEQ ID NO:54，129);视椎蛋白-样 I (SEQ ID NO:55，130);氯化物细胞内通道4 (线粒体)(SEQ ID N0:56, 131)；mCG7191 (Raf激酶抑制物蛋白(RKIP))(SEQ ID NO:57，132);过氧化氧化还原蛋白I (SEQ ID N0:60，135);过氧化氧化还原蛋白3 (SEQID N0:61，136);吡哆醛(吡哆素，维生素B6)激酶(SEQ ID N0:62，137);及鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，ao B同种型(SEQ ID N0:63, 138, 139)其用于诊断疾病。再一方面本发明提供诊断疾病的方法，其包括:(i)体外测定在受试者的分离的组织外植体或分离的体液中在其全长与选自下列的蛋白具有至少90%氨基酸序列同一性的蛋白量:14-3-3-4 (SEQ ID N0:58, 133),14-3-3- e (SEQ ID N0:59，134)，N_ 乙基马来酰亚胺敏感因子(SEQ ID NO:50，124)，醛缩酶A，双磷酸果糖(SEQ ID NO: 2，68);醛缩酶C，双磷酸果糖(SEQ ID NO: 3，69);磷酸丙糖异构酶I (SEQ ID N0:4，65，70);类似于甘油醛-3-磷酸脱氢酶同种型I (SEQ ID N0:5, 71,72)；烯醇酶1，a非-神经元(SEQ ID N0:6，73);烯醇酶2，y神经元(SEQ ID N0:7，74);乳酸脱氢酶B (SEQ ID N0:8，75);磷酸甘油脱氢酶2，线粒体(SEQID NO:9，76，77);谷氨酰胺连接酶(谷氨酰胺合成酶)(SEQ ID NO: 10, 78，79);二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶(丙酮酸脱氢酶复合物的E2组分)(SEQ ID NO: 11，80，66);异柠檬酸脱氢酶3 (NAD+) a，同种型CRA_e(SEQ ID NO: 12，81);苹果酸脱氢酶，细胞质(SEQID NO: 13，82);NADH脱氢酶(泛醌)1 a亚复合物，8 (SEQ ID NO:14,83);NADH 脱氢酶(泛醌)Fe-S 蛋白 I (SEQ ID NO: 15, 84, 67)；NADH脱氢酶(泛醌)Fe-S蛋白8 (SEQ ID NO: 16，85);泛醇-细胞色素_c还原酶复合核心蛋白I(SEQ ID NO: 17，86) ;ATP 合酶，H+运输，线粒体 R)复合物，亚基 d (SEQ ID NO: 18, 87, 88)；肌酸激酶，脑(SEQ ID NO: 19，89);热休克蛋白8 (SEQ ID N0:20，90，91);热休克蛋白9(SEQ ID N0:21，92) ;Hsp70 同源物核周形式(致死蛋白 mot-2) (SEQ ID N0:22);蛋白二硫化物异构酶关联的3 (SEQ ID N0:23，93) ;ATP酶，H+运输，溶酶体Vl亚基A (SEQIDNO:24，94);蛋白酶体26S亚基，ATP酶，4 (SEQ ID NO:25，95，96);蛋白酶体亚基a类型-2(SEQ ID NO:26，97);泛素羧基-端水解酶LI，同种型CRA_b (SEQ ID NO:27，98);含有缬酪肽的蛋白，同种型CRA_b (SEQ ID N0:28，99) ;3_羟基异丁酸脱氢酶(SEQ IDNO:29, 100)；联苯水解酶-样(SEQ ID N0:30，101);含有卤代酸脱卤素酶-样水解酶结构域的2 (SEQID NO: 31，102); ￠-肌动蛋白(aa 27 375) (SEQ ID NO: 32，103) ; Y -肌动蛋白(SEQ IDNO:33，104);抑制蛋白 2，同种型 CRA_b (SEQ ID NO:34，105，106) ;Transgelin 3 (SEQ IDNO:35, 107);膜联蛋白A6，同种型CRA_b (SEQ ID NO:36，108，109);互连接素神经元中间丝蛋白，a (SEQID N0:37，110);神经丝，轻多肽(SEQ ID N0:38，111);神经胶质原纤维酸性蛋白(SEQ ID NO:39, 112，113);微管蛋白，a IB (SEQID NO:40, 114);微管蛋白，P (SEQ IDN0:41，115);微管蛋白，￠3 (SEQ ID N0:42, 116);二氢嘧啶酶-样 2 (SEQ ID N0:43, 117)；二氢嘧啶酶-样4，同种型CRA_c(SEQ ID N0:44，118);脑丰富的，膜附接的信号蛋白1(SEQID N0:45, 119);RAB1B，成员 RAS 癌基因家族；同种型 CRA_ (SEQ ID NO:46，120);RAB3A，成员 RAS 癌基因家族(SEQ ID N0:47, 121);RAB6A，成员 RAS 癌基因家族(SEQ ID N0:48, 122)；二磷酸鸟苷解离抑制物I (SEQ ID勵:49，123);磷脂酶(:-0 (SEQ ID NO:51，125);钙神经素 B，I MCSEQID NO:52，126，127);钙结合蛋白 _28K (SEQ ID NO:53，128);钙视网膜蛋白(SEQ ID N0:54，129);视椎蛋白-样I (SEQ ID NO:55，130);氯化物细胞内通道4 (线粒体)(SEQ ID NO:56, 131) ；mCG7191 (Raf 激酶抑制物蛋白(RKIP)) (SEQ ID N0:57, 132)；过氧化氧化还原蛋白I (SEQ ID NO:60, 135);过氧化氧化还原蛋白3 (SEQID NO:61，136);吡哆醛(卩比哆素，维生素B6)激酶(SEQ ID N0:62，137);及鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，a0 B同种型(SEQ ID N0:63，138，139)或编码所述蛋白的多核苷酸；以及(ii)任选地测定是否蛋白的量不同于在健康受试者中定量的对应的蛋白的量；以及(iii)任选地将所述蛋白的变化的表达与神经学疾病关联。在再一方面本发明中也提供编码本发明的多肽的多核苷酸。发明详述在以下详细描述本发明之前，需知，本发明不限于特定方法，本文所述的流程和试剂如这些可改变。也需知，本文所用的术语仅为描述特定实施方式的目的，及未旨在限制本发明的范围，其仅由随附的权利要求限制。除非另外定义，本文所用的全部技术和科学术语具有与由本领域普通技术人员通常明白的相同的含义。优选地，本文所用的术语如描述于〃A multilingual glossaryofbiotechnological terms:(IUPAC Recommendations)Leuenberger, H.G.ff, Nagel, B.and Klbl, H.eds.(1995), Helvetica Chimica Acta, CH_4010Basel, Switzerland)及如描述于〃Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications^by Axel Kleemannand JurgenEngel, Thieme Medical Publishing,1999;the〃Merck IndexiAnEncyclopediaof Chemicals, Drugs, and Biologicals^,由 SusanBudavari 等人编辑，CRC Press, 1996,及由 United StatesPharmcopeial Convention, Inc., Rockville Md,2001 出版的UnitedStates Pharmacopeia-25/National Formulary-20 定义。贯穿此说明书和跟随权利要求，除非情景另外需要，词汇〃包含(comprise) 〃，及变异诸如〃包含(comprise s) 〃和〃包含(comprising) 〃,会理解为暗示包括陈述的特征，整体或步骤或特征，整体或步骤的组，但不排除任何其他特征，整体或步骤或整体或步骤的组。下文本发明的不同方面以更多细节定义。如此定义的各方面可与任何其他方面组合，除非明显相反指示。尤其是，指示为优选或有利的任何特征可与指示为优选或有利的任何其他特征组合。几个文献贯穿此说明书文本引用。本文引用的各文献(包括全部专利，专利申请，科学出版物，生产商的说明书，使用说明，等)，无论见上或见下，在此通过引用以它们的整体合并。均不解释为准许本发明依靠现有发明居先该公开。部分地，本发明基于惊人的发现，可溶性神经调节素-1同种型，例如本文所述的Nrgl ^ rE⑶，能提供例如，多巴胺能神经元的神经保护和/或例如，多巴胺能神经元中例如，不表达神经黑色素和酪氨酸羟化酶的表达erbB4-和/或erbB3的细胞和/或非-神经元细胞，诸如神经胶质细胞，特别星形胶质细胞，少突胶质细胞，室管膜细胞，放射神经胶质细胞,Schwann细胞,卫星细胞和/或肠神经胶质细胞的诱导分化。在多巴胺能神经元中该细胞分化的情况中，该神经元的增加会增加内源性多巴胺产生。该内源性多巴胺的增加和/或神经调节素-1的神经保护效应是对患帕金森病的患者的症状性缓解特别有用的。不束缚于任何理论，本发明的发明人相信，神经调节素-1的新治疗效应，即，神经保护和/或神经元分化，由非-神经元细胞，优选表达erbB4或erbB3的细胞中酪氨酸羟化酶的诱导实现。还相信，神经保护和神经元分化的诱导的对偶性对于新治疗，例如，治愈帕金森病是关键的。此外，本发明基于预料不到的发现，其自以下虚拟实验推导:(i)神经调节素的细胞外结构域的小片段足以结合erbB4-或erbB3_受体及(ii )包含多拷贝的本文以下所述的神经调节素蛋白的选择的结构域的多肽，例如神经调节素-1蛋白显示不仅对erbB4-或erbB3-受体的增加的结合亲和力，而且也在天然地表达erbB4_或erbB3_受体的细胞附近富集。这些改善的本发明的多肽可由此以更小量施用给受试者诸如人患者，且仍是药学有效，即仍与以更大剂量施用的现有技术多肽具有相同的治疗效果。更小剂型不仅生产上更廉价，而且也提供可最小化可能的副作用的优势，由于治疗性多肽特别在靶细胞蓄积及以对提及的受体改善的亲和性与之结合。本发明也提供编码本文所述的可溶性神经调节素-1同种型的可溶性神经调节素-1同种型或核酸分子，其全部用于由神经元分化和/或神经保护的诱导预防、改善和/或治疗神经学病症。在优选的实施方式中，神经学病症选自:精神分裂症，尤其是精神分裂症的认知-相关的方面；帕金森病；阿尔茨海默病；多发性硬化(MS);肌萎缩侧索硬化(ALS);癫痫；中风；创伤性脑损伤；脊髓损伤；双相情感障碍；抑郁；额颞痴呆；发作；缺血；神经病变，特别糖尿病性神经病变；神经痛；神经性疼痛；及包含体肌病。在特别优选的实施方式中，神经学病症是帕金森病或双相情感障碍。本发明还提供编码本文所述的可溶性神经调节素-1同种型的可溶性神经调节素-1同种型或核酸分子，其全部用于预防、改善和/或治疗与神经元损失关联的病症，诸如神经学病症，例如，选自下列的神经学病症:精神分裂症，尤其是精神分裂症的认知-相关的方面；帕金森病；阿尔茨海默病；多发性硬化(MS);肌萎缩侧索硬化(ALS);癫痫；中风；创伤性脑损伤；脊髓损伤；双相情感障碍；抑郁；额颞痴呆；发作；缺血；神经病变，特别糖尿病性神经病变；神经痛；神经性疼痛；及包含体肌病。在特别优选的实施方式中，神经元损失相关于神经学病症帕金森病。在还优选的实施方式中，神经元损失由本文所述的神经元分化和/或神经保护的诱导预防。在本发明的优选的实施方式中，神经元损失是兴奋性中毒，优选谷氨酸-诱导的兴奋性中毒的结果，如描述于Schrattenholz et al, 2006, CurrentTopics in MedicalChemistry 6，663-586。在本发明的再优选的实施方式中，本文所述的神经元分化在不表达神经黑色素和酪氨酸羟化酶的表 达erbB4-和/或erbB3的细胞和/或非-神经元细胞，诸如神经胶质细胞，特别星形胶质细胞，少突胶质细胞，室管膜细胞，放射神经胶质细胞，Schwann细胞，卫星细胞和/或肠神经胶质细胞中诱导。在本发明的进一步实施方式中，神经元分化通过改变一种或更多本文所述的表2的蛋白的表达水平来诱导，例如，醛缩酶A，双磷酸果糖(SEQ ID N0:2，68);醛缩酶C，双磷酸果糖(SEQ ID NO: 3，69);磷酸丙糖异构酶I (SEQ ID NO:4，65，70);类似于甘油醛-3-磷酸脱氢酶同种型I (SEQ ID N0:5，71，72);烯醇酶1，a非-神经元(SEQ ID N0:6，73);烯醇酶2，Y神经元(SEQ ID N0:7，74);乳酸脱氢酶B (SEQ ID NO:8，75);磷酸甘油脱氢酶2，线粒体(SEQID NO:9, 76，77);谷氨酰胺连接酶(谷氨酰胺合成酶)(SEQ ID NO: 10, 78，79) ;二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶(丙酮酸脱氢酶复合物的E2组分)(SEQ ID NO: 11，80，66);异柠檬酸脱氢酶3 (NAD+) a，同种型CRA_e (SEQ ID NO: 12，81);苹果酸脱氢酶，细胞质(SEQIDN0:13，82) ;NADH脱氢酶(泛醌)Ia亚复合物，8 (SEQ ID NO: 14，83) ;NADH脱氢酶(泛醌)Fe-S 蛋白 I (SEQ ID NO: 15，84，67) ;NADH 脱氢酶(泛醌)Fe-S 蛋白 8 (SEQ ID NO: 16, 85)；泛醇-细胞色素-C还原酶复合核心蛋白I (SEQ ID NO: 17，86) ;ATP合酶，H+运输，线粒体FO复合物，亚基d (SEQ ID NO: 18，87，88);肌酸激酶，脑(SEQ ID NO: 19，89);热休克蛋白8(SEQ ID勵:20，90，91);热休克蛋白9(5￡0 ID NO:21，92);Hsp70同源物核周形式(致死蛋白mot-2XSEQ ID NO:22);蛋白二硫化物异构酶关联的 3(SEQ ID NO:23，93);ATP酶，H+运输，溶酶体 Vl 亚基 A (SEQID NO: 24，94);蛋白酶体 26S 亚基，ATP 酶，4 (SEQ ID NO: 25，95，96);蛋白酶体亚基a类型-2 (SEQ ID NO:26，97);泛素羧基-端水解酶LI，同种型CRA_b (SEQID NO:27，98);含有缬酪肽的蛋白，同种型CRA_b (SEQ ID NO: 28，99) ;3_羟基异丁酸脱氢酶(SEQ IDNO:29, 100);联苯水解酶-样(SEQ ID NO: 30, 101);含有卤代酸脱卤素酶-样水解酶结构域的 2 (SEQ ID NO: 31，102); P -肌动蛋白(aa 27 375) (SEQ ID NO: 32，103);Y-肌动蛋白(SEQ ID N0:33, 104);抑制蛋白 2，同种型 CRA_b (SEQ ID NO: 34, 105, 106)；Transgelin 3 (SEQ ID NO:35，107);膜联蛋白 A6，同种型 CRA_b (SEQ ID NO:36，108，109)；互连接素神经元中间丝蛋白，a (SEQID N0:37，110);神经丝，轻多肽(SEQ ID N0:38, 111)；神经胶质原纤维酸性蛋白(SEQ ID NO:39, 112，113);微管蛋白，a IB (SEQID NO:40, 114)；微管蛋白，P (SEQ ID N0:41，115);微管蛋白，￠3 (SEQ ID N0:42，116) ; 二氢嘧啶酶-样
2(SEQ ID N0:43，117);二氢嘧啶酶-样 4，同种型 CRA_c (SEQ ID N0:44，118);脑丰富的，膜附接的信号蛋白I (SEQ ID N0:45，119);RAB1B，成员RAS癌基因家族；同种型CRA_ (SEQID N0:46, 120) ;RAB3A，成员 RAS 癌基因家族(SEQ ID NO:47，121) ;RAB6A，成员 RAS 癌基因家族(SEQ ID N0:48，122) ;二磷酸鸟苷解离抑制物I (SEQ ID NO:49，123);磷脂酶C-a(SEQ ID NO:51，125);钙神经素 B，I 型(SEQID NO:52，126，127);钙结合蛋白-28K (SEQ IDNO:53，128);钙视网膜蛋白(SEQ ID NO:54，129);视椎蛋白-样 I (SEQ ID NO:55，130);氯化物细胞内通道4 (线粒体)(SEQ ID N0:56, 131)；mCG7191 (Raf激酶抑制物蛋白(RKIP))(SEQ ID NO:57，132);过氧化氧化还原蛋白I (SEQ ID N0:60，135);过氧化氧化还原蛋白
3(SEQID N0:61，136);吡哆醛(吡哆素，维生素B6)激酶(SEQ ID N0:62，137);鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，a O B 同种型(SEQ ID NO:63, 138, 139) ； 14-3-3-^ (SEQ ID N0:58, 133)；14-3-3- e (SEQ ID NO: 59，134);及 N-乙基马来酰亚胺敏感因子(SEQ ID NO: 50，124)。在一实施方式中，表达水平的改变是本文所述的表2的蛋白的表达的减小，且所述蛋白例如选自:14-3-3-( (SEQ ID NO:58，133)，14-3-3-e (SEQ ID NO:59，134)和 N-乙基马来酰亚胺敏感因子(SEQID N0:50，124)。在另一实施方式中，表达水平的改变是本文所述的表2的蛋白的表达的增加，且所述蛋白例如选自:醛缩酶A，双磷酸果糖(SEQ IDN0:2，68);醛缩酶C，双磷酸果糖(SEQ IDNO: 3，69);磷酸丙糖异构酶I (SEQ ID NO:4，65，70);类似于甘油醛-3-磷酸脱氢酶同种型
I(SEQ ID N0:5，71，72);烯醇酶 1，a 非-神经元(SEQ ID NO:6，73);烯醇酶 2，y 神经元(SEQ ID NO: 7，74);乳酸脱氢酶B (SEQID N0:8，75);磷酸甘油脱氢酶2，线粒体(SEQ IDNO:9, 76，77);谷氨酰胺连接酶(谷氨酰胺合成酶)(SEQ ID NO: 10, 78，79) ;二氢硫辛酰胺
S-乙酰转移酶(丙酮酸脱氢酶复合物的E2组分)(SEQ IDNO:11, 80，66);异柠檬酸脱氢酶3(NAD+) a，同种型 CRA_e (SEQID NO: 12，81);苹果酸脱氢酶，细胞质(SEQ ID NO: 13, 82)；NADH脱氢酶(泛醌)Ia亚复合物，8 (SEQ ID NO: 14，83) ;NADH脱氢酶(泛醌)Fe-S蛋白I(SEQ ID NO: 15，84，67) ;NADH 脱氢酶(泛醌)Fe-S 蛋白 8 (SEQ ID NO: 16，85);泛醇-细胞色素-C还原酶复合核心蛋白I (SEQ ID勵:17，86)41 合酶，肝运输，线粒体^)复合物，亚基 d (SEQ ID NO: 18，87，88);肌酸激酶，脑(SEQ ID NO: 19，89);热休克蛋白 8 (SEQ IDN0:20，90，91);热休克蛋白9 (SEQID NO:21,92) ；Hsp70同源物核周形式(致死蛋白mot-2)(SEQ IDN0:22);蛋白二硫化物异构酶关联的3 (SEQ ID NO:23，93) ;ATP酶，H+运输，溶酶体 Vl 亚基 A (SEQ ID NO: 24，94);蛋白酶体 26S 亚基，ATP 酶，4 (SEQ ID NO: 25，95，96);蛋白酶体亚基a类型-2 (SEQ ID NO:26，97);泛素羧基-端水解酶LI，同种型CRA_b (SEQIDNO: 27，98);含有缬酪肽的蛋白，同种型CRA_b (SEQ ID NO: 28，99) ;3_羟基异丁酸脱氢酶(SEQ ID NO:29，100);联苯水解酶-样(SEQ ID NO:30，101);含有卤代酸脱卤素酶-样水解酶结构域的 2 (SEQ ID NO:31，102); ￠-肌动蛋白(aa 27 375) (SEQ ID NO:32，103);Y-肌动蛋白(SEQ ID NO:33, 104);抑制蛋白 2，同种型 CRA_b (SEQ ID NO: 34, 105, 106)；Transgelin 3 (SEQ ID NO:35，107);膜联蛋白 A6，同种型 CRA_b (SEQ ID NO:36，108，109)；互连接素神经元中间丝蛋白，a (SEQ ID NO:37，110);神经丝，轻多肽(SEQID NO:38, 111)；神经胶质原纤维酸性蛋白(SEQ ID NO:39, 112，113);微管蛋白，a IB (SEQ ID NO:40, 114)；微管蛋白，P (SEQID N0:41，115);微管蛋白，￠3 (SEQ ID NO:42，116) ;二氢嘧啶酶-样
2(SEQ ID NO:43，117) ;二氢嘧啶酶-样 4，同种型 CRA_c (SEQID N0:44，118);脑丰富的，膜附接的信号蛋白I (SEQ ID NO:45，119);RAB1B，成员RAS癌基因家族；同种型CRA_ (SEQID N0:46, 120) ;RAB3A，成员 RAS 癌基因家族(SEQ ID NO:47，121) ;RAB6A，成员 RAS 癌基因家族(SEQ ID N0:48，122) ;二磷酸鸟苷解离抑制物I (SEQ ID NO:49，123);磷脂酶C-a(SEQ ID NO:51, 125);钙神经素 B，I 型(SEQ ID NO:52，126，127);钙结合蛋白 _28K(SEQ IDNO:53，128);钙视网膜蛋白(SEQ ID NO:54，129);视椎蛋白-样 I (SEQ ID NO:55，130);氯化物细胞内通道4 (线粒体)(SEQ ID NO:56, 131)；mCG7191 (Raf激酶抑制物蛋白(RKIP))(SEQ ID NO:57，132);过氧化氧化还原蛋白I (SEQ ID N0:60，135);过氧化氧化还原蛋白3(SEQ ID NO:61，136);吡哆醛(吡哆素，维生素B6)激酶(SEQ ID NO:62，137);及鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，ao B同种型(SEQ ID N0:63，138，139)。特别优选的是蛋白二氢嘧啶酶-样
2(SEQ ID N0:43，117)的表达增加的表达水平的改变。特别优选的是含有蛋白缬酪肽的蛋白，同种型—b (SEQ ID NO:28，99)的表达增加的表达水平的改变。本申请通篇使用的术语“表2的蛋白”指称哺乳动物蛋白，最优选小鼠，大鼠或人蛋白。本文所用的术语 “表2的蛋白”也包括与本文所述的小鼠蛋白，例如表2中所示的小鼠蛋白以及功能性地有活性的衍生物或这些蛋白的片段具有99%，98%，97%，96%，95%，93%，90%, 85%或80%同一性的这些蛋白的变体诸如等位基因变体，剪接变体或变体，特别人变体。如在以上情景中使用和也如通常在此说明书通篇使用的术语“％ 同一性”指称基于 BLAST 程序(Altschul, S.F., Gish, ff., Miller, ff., Myers, E.ff.&Lipman, D.J.(1990) “Basiclocal alignment search tool.^J.Mo 1.Biol.215:403-410;Gish, W.&States,D.J.(1993) “Identification of protein codingregions bydatabase similarity search.，，Nature Genet.3: 266-272 ; Madden, T.L., Tatusov, R.L.&Zhang, J.(1996) “Applications of network BLASTserver，，Meth.Enzymo1.266:131-141; Altschul, S.F., Madden T.L., Schatfer,A.A., Zhang, J., Zhang, Z.,Miller, ff.&Lipman, D.J.(1997) “Gapped BLAST and PS1-BLAST: a new generation ofproteindatabase search programs.，，Nucleic Acids Res.25:3389-3402)通过使用数据库RefSeq蛋白鉴定的％同一性。在一优选的实施方式中，百分率同一性关于彼此比较的最长序列，即2序列中更长的序列，是优选参照序列测定。表2的蛋白可用于预防、改善和/或治疗神经学病症。可在本发明的情景中使用的表2的蛋白选自:醛缩酶A，双磷酸果糖(SEQ ID NO: 2，68);醛缩酶C，双磷酸果糖(SEQ ID NO: 3，69);磷酸丙糖异构酶I (SEQ IDN0:4，65，70);类似于甘油醛-3-磷酸脱氢酶同种型I (SEQ ID NO:5，71，72);烯醇酶1，a非-神经元(SEQID NO:6，73);烯醇酶2，y神经元(SEQ ID NO:7，74);乳酸脱氢酶B (SEQID NO:8，75);磷酸甘油脱氢酶2，线粒体(SEQ ID NO:9，76，77);谷氨酰胺连接酶(谷氨酰胺合成酶)(SEQ ID NO: 10，78，79) ;二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶(丙酮酸脱氢酶复合物的 E2 组分)(SEQ ID NO: 11，80，66);异柠檬酸脱氢酶 3 (NAD+) a，同种型 CRA_e (SEQ IDNO: 12，81);苹果酸脱氢酶，细胞质(SEQ ID NO: 13，82) ;NADH脱氢酶(泛醌)I a亚复合物，8(SEQ ID NO:14,83);NADH 脱氢酶(泛醌)Fe-S 蛋白 I (SEQ ID NO: 15，84，67) ;NADH 脱氢酶(泛醌)Fe-S蛋白8 (SEQ ID NO: 16，85);泛醇-细胞色素_c还原酶复合核心蛋白I (SEQID NO:17，86) ;ATP合酶，H+运输，线粒体R)复合物，亚基d (SEQ ID NO: 18，87，88);肌酸激酶，脑(SEQ ID NO: 19，89);热休克蛋白 8 (SEQ ID N0:20，90，91);热休克蛋白 9 (SEQID N0:21,92)；Hsp70同源物核周形式(致死蛋白mot_2) (SEQ ID NO:22);蛋白二硫化物异构酶关联的 3 (SEQID NO: 23，93) ;ATP 酶，H+运输，溶酶体 Vl 亚基 A (SEQ ID NO: 24, 94)；蛋白酶体26S亚基，ATP酶，4 (SEQ ID NO:25，95，96);蛋白酶体亚基a类型-2 (SEQ IDNO:26，97);泛素羧基-端水解酶LI，同种型CRA_b (SEQ ID NO:27，98);含有缬酪肽的蛋白，同种型 CRA_b (SEQ ID NO:28，99) ;3_ 羟基异丁酸脱氢酶(SEQ ID NO:29，100);联苯水解酶-样(SEQ ID N0:30，101);含有卤代酸脱卤素酶-样水解酶结构域的2 (SEQ IDNO:31, 102) ; 3 -肌动蛋白(aa 27 375) (SEQ ID NO:32, 103) ; Y -肌动蛋白(SEQ IDNO:33, 104);抑制蛋白 2，同种型 CRA_b (SEQ ID NO:34, 105, 106) ；Transgelin3 (SEQ IDNO:35, 107);膜联蛋白A6，同种型CRA_b (SEQ ID NO:36, 108，109);互连接素神经元中间丝蛋白，a (SEQ ID NO:37，110);神经丝，轻多肽(SEQ ID NO:38，111);神经胶质原纤维酸性蛋白(SEQ ID NO:39, 112，113);微管蛋白，a IB (SEQ ID NO:40, 114);微管蛋白，^ (SEQ IDN0:41，115);微管蛋白，￠3 (SEQ ID NO:42，116);二氢嘧啶酶-样 2 (SEQ ID NO:43, 117)；二氢嘧啶酶-样4，同种型CRA_c(SEQ ID N0:44，118);脑丰富的，膜附接的信号蛋白1(SEQID NO:45, 119);RAB1B，成员 RAS 癌基因家族；同种型 CRA_SEQ ID NO:46，120);RAB3A，成员RAS癌基因家族(SEQID NO:47, 121);RAB6A，成员 RAS癌基因家族(SEQ ID N0:48, 122);二磷酸鸟苷解离抑制物I (SEQ ID勵:49，123);磷脂酶(:-0 (SEQ ID NO:51，125);钙神经素B，
I型(SEQ ID NO: 52，126，127);钙结合蛋白-28K (SEQ ID NO: 53，128);钙视网膜蛋白(SEQID NO: 54，129);视椎蛋白-样I (SEQ ID NO: 55，130);氯化物细胞内通道4 (线粒体)(SEQID NO:56, 131)；mCG7191 (Raf 激酶抑制物蛋白(RKIP)) (SEQ ID NO:57，132);过氧化氧化还原蛋白I (SEQID NO:60, 135);过氧化氧化还原蛋白3 (SEQ ID NO:61，136);吡哆醛(批哆素，维生素B6)激酶(SEQ ID NO:62，137);鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，a0 B同种型(SEQID NO:63，138，139) ; 14-3-3-4 (SEQ ID NO:58，133) ;14-3_3-e (SEQ ID NO:59, 134)；及N-乙基马来酰亚胺敏感因子(SEQ ID NO: 50，124)。特别优选的是，神经元分化通过增加二氢嘧啶酶-样2 (SEQ I D NO:43，117)的表达水平诱导。特别优选的是，神经元分化也通过增加含有缬酪肽的蛋白，同种型CRA_b (SEQ ID NO:28，99)的表达水平诱导。或者，神经元分化优选通过降低 14-3-3-4 (SEQ ID NO:58，133)，14-3-3-e (SEQID NO:59, 134)
/或N-乙基马来酰亚胺敏感因子(SEQ ID NO: 50，124)的表达水平诱导。
本发明还涉及可溶性神经调节素-1同种型，其优选人神经调节素-1同种型，例如，重组同种型，其包含天然存在的人神经调节素-1同种型的一级氨基酸序列或具有基于重组同种型的总长度至少90%，优选至少95%和最优选至少98%的同一性的序列。本发明也包括可溶性神经调节素-1同种型的变体，诸如等位基因变体或剪接变体以及这些蛋白的衍生物或片段。优选地，所述衍生物是糖基化的形式的蛋白。可溶性神经调节素-1同种型可为神经调节素-1I型，II型，III型，IV型，V型或VI型同种型，优选神经调节素-1 3 !同种型，神经调节素-1 a同种型或源于感觉和运动神经元的因子(SMDF)同种型，特别神经调节素-1 ^ !同种型和更特别人神经调节素-1 P:同种型。在优选的实施方式中，可溶性神经调节素-1同种型特征在于其穿过血脑屏障，例如，神经调节素-1h同种型。可溶性神经调节素-1同种型包含神经调节素-1的至少部分细胞外结构域或其片段，特别EGF-样结构域或EGF-样结构域，IgG-样结构域和硫酸乙酰肝素结合基序，特别包含或是SEQ ID NO:1的同种型。在优选的实施方式中，可溶性神经调节素-1同种型包含:(a) SEQ ID NO:64 的核苷酸 46-634，(b)SEQ ID NO:1 的氨基酸 176-246，和 / 或(c)SEQ ID NO:1 的氨基酸 2-246 (在本文也描述为 NRG-P rECD)。在本文以下所述的本发明的多肽的优选的实施方式中，多肽包含:(a)由SEQ ID NO:64的核苷酸46-634编码的多肽，
(b)由SEQ ID NO:1的氨基酸176-246组成的多肽，和/或(c)由SEQ ID NO:1的氨基酸2-246组成的多肽，其中(a)，(b)及(C)中的多肽可包含最多13个单氨基酸缺失、插入和/或突变。在特别优选的实施方式中，可溶性神经调节素-1同种型包含SEQID N0:1的氨基酸 2-246。本发明也提供编码本文所述的可溶性神经调节素-1同种型的核酸分子，优选包含SEQ ID N0:64，或编码本文所述的表2的蛋白的核酸分子以及包含该核酸分子的载体，例如，表达载体。本文所述的核酸分子或载体全部可转染进细胞，其可为原核生物细胞，例如，大肠埃希氏菌(E.coli )细胞，或真核生物细胞。在本发明的一实施方式中，本文所述的编码可溶性神经调节素-1同种型的核酸分子或编码表2的蛋白的核酸分子全部用于本文所述的治疗性用途，例如，由本文所述的神经元分化和/或神经保护的诱导用于预防、改善和/或治疗神经学病症或用于预防、改善和/或治疗与本文所述的神经元损失关联的病症，优选用于预防、改善和/或治疗帕金森病。本发明还涉及可溶性神经调节素-1同种型，编码可溶性神经调节素-1同种型的核酸分子，表2的蛋白，或编码表2的蛋白的核酸分子，本文所述的全部，组合其他活性剂，例如，用于治疗神经学病情和/或神经学病症诸如帕金森病，阿尔茨海默病，多发性硬化(MS)，肌萎缩侧索硬化(ALS)，癫痫，中风，创伤性脑损伤，脊髓损伤，精神病病症诸如精神分裂症，双相情感障碍和抑郁的剂，例如奥氮平或氯氮平。本发明还涉及药物组合物，其包含:可溶性神经调节素-1同种型，编码可溶性神经调节素-1同种型的核酸分子，表2的蛋白或编码表2的蛋白的核酸分子作为活性剂，本文所述的全部及任选地药学有活性的载体。本发明还提供研究神经学病症，与神经元损失关联的生理学过程，或与神经元损失关联的病症的分子机理的方法，其包括:(a)将本文所述的神经调节素-1同种型优选施用给细胞或非-人脊椎动物；(b)使所述细胞或所述动物的器官或组织样品经历蛋白质组分析或基因表达分析；以及(c)比较蛋白质组分析或基因表达分析与对照细胞或对照非-人动物的相应分析。在以上方法中，神经学病症可选自:精神分裂症，尤其是精神分裂症的认知-相关的方面；帕金森病；阿尔茨海默病；多发性硬化(MS);肌萎缩侧索硬化(ALS);癫痫；中风；创伤性脑损伤；脊髓损伤；双相情感障碍；抑郁；额颞痴呆；发作；缺血；神经病变，特别糖尿病性神经病变；神经痛；神经性疼痛；及包含体肌病。在优选的实施方式中，神经学病症是帕金森病。在本文所述的方法中，非-人脊椎动物可选自:小鼠，大鼠，兔，仓鼠，鸟，猫，绵羊，牛和马，优选小鼠，及最优选小鼠模型，其用于神经学病症，诸如用于帕金森病，优选通过在野生型小鼠或转基因小鼠模型A53T a-突触核蛋白中用6-羟基多巴胺(6-0HDH)诱导神经兀死亡(Harvey BK, Wang Y，Hoffer BJ.Transgenic rodent modelsofParkinson’s disease.Acta Neurochir Supp1.2008;101:89-92;Chesselet MF.1nvivo alpha-synuclein overexpression in rodents:auseful model of Parkinson’sdisease Exp Neurol.2008Jan;209 (I):22-7)或用于阿尔茨海默病，优选 APP/PS 小鼠模 M (Meyer-Luehmann, M.; Coomaraswamy, J.; Bolmont, T.; Kaeser, S.; Schaefer, C.;Kilger, E.;Neuenschwander, A.;Abramowski, D.;Frey, P.;Jaton, A.L.;Vigouret, J.M.; Paganetti，P.; Walsh, D.M.; Mathews, P.M.; Ghiso, J.; Staufenbiel，M.; Walker, L.C.;Jucker, M.(2006)Exogenousinduction of cerebral beta-amyloidogenesis isgoverned by agent andhost，Science 313，1781—1784;Radde，R.;Bolmont, T.;Kaeser,S.A.; Coomaraswamy, J.; Lindau, D.; Stoltze, L.; Calhoun, M.E.; Jaggi, F.; Wolburg, H.;Gengler, S.; Haass, C.; Ghetti, B.; Czech, C.; Holscher, C.; Mathews, P.M.; Jucker, M.Abeta42-driven cerebral amyloidosis intransgenic mice reveals early and robustpathology (2006) EMBOReport 7，940_946)。或者，非-人动物模型可为野生型动物。本发明还提供鉴定和/或测试改变表2的蛋白中的任何一种或编码表2的蛋白的核酸的表达和/或功能的剂的方法，其包括:(a)将所述剂施用给细胞或非-人脊椎动物；(b)测量或监测所述蛋白或编码所述蛋白的核酸分子的表达和/或功能；以及(c)比较所述蛋白或核酸分子的表达和/或功能与对照细胞或对照非-人脊椎动物中所述蛋白或核酸分子的表达和/或功能。以上方法中特别优选的表2的蛋白是二氢嘧啶酶-样2 (SEQ IDNO:43, 117)和/或含有缬酪肽的蛋白，同种型CRA_b(SEQ ID N0:28，99)。以上方法中另一优选的表2的蛋白是 14-3-3-4 (SEQ ID NO:58，133)，14-3-3-e (SEQ ID NO:59，134)和 / 或 N-乙基马来酰亚胺敏感因子(SEQ ID N0:50，124)。所述蛋白的表达由用，例如，导致差异显示的同位素标记物诸如放射性或稳定的同位素的差异表达分析测量。或者，所述蛋白的表达用2D凝胶-电泳或质量光谱法测量。所述核酸分子的表达可用DNA/RNA阵列,例如affymetrix测量。可用于本文所述的方法的情景的细胞是LUHMES细胞(Schildknecht，S.;Poltl,D.;Nagel, D.M.; Matt, F.; Scholz, D.; Lotharius, J.; Schmieg, N.; Salvo-Vargas, A.; Leist,M.,2009, Requirement of a dopaminergic neuronal phenotype for toxicity oflowconcentrations of 1-methyl-4-phenylpyridinium to human cells,Toxicol.AppliedPharmacol 241，23-35)或任何其他神经元细胞,如成神经细胞瘤细胞，神经元细胞的原代培养物，且尤其是包括SHSY5Y细胞(ATCC CRL-2266)。在以上描述的方法中，术语“对照细胞”和“对照非-人动物”指称在除了接收所述神经调节素-1同种型或所述剂之外，以同一条件的并行实验中使用的细胞或动物。以下项也在本发明的范围之内:第I项涉及本文所述的可溶性神经调节素-1同种型，其用于由神经元分化和/或神经保护的诱导预防、改善和/或治疗神经学病症。本发明在第2项提供本文所述的可溶性神经调节素-1同种型，其用于预防、改善和/或治疗与神经元损失关联的病症。项3提供项2的可溶性神经调节素-1同种型，其中神经元损失是兴奋性中毒，优选谷氨酸诱导的兴奋性中毒的结果。在一实施方式中，本发明作为项4提供项2或3的可溶性神经调节素-1同种型，其中神经元损失由神经元分 化和/或神经保护的诱导预防。在进一步实施方式中，本发明作为项5提供项I或项4的可溶性神经调节素-1同种型，其中神经元分化在非-神经元细胞，诸如神经胶质细胞，特别星形胶质细胞，少突胶质细胞，室管膜细胞，放射神经胶质细胞，Schwann细胞，卫星细胞和/或肠神经胶质细胞中诱导。在进一步实施方式中，本发明作为项6提供项1，4或5之任一项的可溶性神经调节素-1同种型，其中神经元分化在不表达神经黑色素和酪氨酸羟化酶的表达erbB4-和/或erbB3的细胞中诱导。在进一步实施方式中，本发明作为项7提供项I和4-6之任一项的可溶性神经调节素-1同种型，其中神经元分化通过改变一种或更多表2中公开的蛋白的表达水平来诱导。在进一步实施方式中，本发明作为项8提供项7的可溶性神经调节素-1同种型，其中表达水平的改变是选自下列的蛋白的表达减小:14-3-3-4 (SEQ ID N0:58, 133),14-3-3- e (SEQ ID NO:59，134)和 N-乙基马来酰亚胺敏感因子(SEQ ID N0:50，124)。在进一步实施方式中，本发明作为项9提供项7的可溶性神经调节素-1同种型，其中表达水平的改变是选自下列的蛋白的表达增加:醛缩酶A，双磷酸果糖(SEQID N0:2，68);醛缩酶C，双磷酸果糖(SEQ ID NO:3，69);磷酸丙糖异构酶I (SEQ IDN0:4，65，70);类似于甘油醛-3-磷酸脱氢酶同种型I (SEQ ID NO:5，71，72);烯醇酶1，a非-神经元(SEQ ID N0:6，73);烯醇酶2，y神经元(SEQ IDN0:7，74);乳酸脱氢酶B (SEQID N0:8，75);磷酸甘油脱氢酶2，线粒体(SEQ ID NO:9，76，77);谷氨酰胺连接酶(谷氨酰胺合成酶)(SEQ ID NO: 10，78，79) ;二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶(丙酮酸脱氢酶复合物的 E2 组分)(SEQ ID NO: 11，80，66);异柠檬酸脱氢酶 3 (NAD+) a，同种型 CRA_e (SEQ IDNO: 12，81);苹果酸脱氢酶，细胞质(SEQ ID NO: 13，82) ;NADH脱氢酶(泛醌)I a亚复合物，8(SEQ ID NO: 14，83) ;NADH 脱氢酶(泛醌)Fe-S 蛋白 I (SEQ IDNO: 15，84，67) ;NADH 脱氢酶(泛醌)Fe-S蛋白8 (SEQ ID NO: 16，85);泛醇-细胞色素_c还原酶复合核心蛋白I (SEQID NO:17，86) ;ATP合酶，H+运输，线粒体R)复合物，亚基d (SEQ ID NO: 18，87，88);肌酸激酶，脑(SEQ ID NO: 19，89);热休克蛋白 8 (SEQ IDN0:20，90，91);热休克蛋白 9 (SEQ IDNO: 21，92) ；Hsp70同源物核周形式(致死蛋白mot_2) (SEQ ID NO: 22);蛋白二硫化物异构酶关联的 3 (SEQ ID NO:23，93) ;ATP 酶，H+运输，溶酶体 Vl 亚基 A (SEQ ID NO: 24, 94)；蛋白酶体26S亚基，ATP酶，4 (SEQID NO:25，95，96);蛋白酶体亚基a类型-2 (SEQ IDNO:26，97);泛素羧基-端水解酶LI，同种型CRA_b (SEQ ID NO:27，98);含有缬酪肽的蛋白，同种型 CRA_b (SEQ ID NO:28，99) ;3_ 羟基异丁酸脱氢酶(SEQ ID NO:29，100);联苯水解酶-样(SEQ ID N0:30，101);含有卤代酸脱卤素酶-样水解酶结构域的2 (SEQ IDNO:31, 102) ; 3 -肌动蛋白(aa 27 375) (SEQ ID NO:32，103) ; Y -肌动蛋白(SEQIDNO:33，104);抑制蛋白 2，同种型 CRA_b (SEQ ID NO:34，105，106) ;Transgelin 3 (SEQ IDNO:35, 107);膜联蛋白A6，同种型CRA_b (SEQ ID NO:36, 108，109);互连接素神经元中间丝蛋白，a (SEQ ID NO:37，110);神经丝，轻多肽(SEQ ID NO:38，111);神经胶质原纤维酸性蛋白(SEQ ID NO:39, 112，113);微管蛋白，a IB (SEQ ID NO:40, 114);微管蛋白，^ (SEQ IDN0:41，115);微管蛋白，￠3 (SEQ ID NO:42, 116);二氢嘧啶酶-样 2 (SEQ ID NO:43, 117)；二氢嘧啶酶-样4，同种型CRA_c(SEQ ID N0:44，118);脑丰富的，膜附接的信号蛋白1(SEQID NO:45, 119);RAB1B，成员 RAS 癌基因家族；同种型 CRA_ (SEQ ID NO:46，120);RAB3A，成员 RAS 癌基因家族(SEQ ID NO:47, 121);RAB6A，成员 RAS 癌基因家族(SEQ ID N0:48, 122)；二磷酸鸟苷解离抑制物I (SEQID NO:49, 123);磷脂酶C_a (SEQ ID NO:51, 125);钙神经素 B，I 型(SEQ ID NO:52，126，127);钙结合蛋白-28K (SEQ ID NO:53，128);钙视网膜蛋白(SEQ ID NO:54，129);视椎蛋白-样I (SEQID NO: 55，130);氯化物细胞内通道4 (线粒体)(SEQ ID NO:56, 131) ；mCG7191 (Raf 激酶抑制物蛋白(RKIP)) (SEQ ID NO:57，132);过氧化氧化还原蛋白I (SEQ ID NO:60, 135);过氧化氧化还原蛋白3 (SEQ ID NO:61，136);批哆醛(吡哆素，维生素B6)激酶(SEQ ID NO:62，137);及鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，a0 B同种型(SEQ ID NO:63, 138，139)。在进一步实施方式中，本发明作为项10提供项9的可溶性神经调节素-1同种型，其中所述蛋白是二氢嘧啶酶-样2 (SEQ ID N0:43，117)和/或含有缬酪肽的蛋白，同种型CRA_b (SEQ ID NO:28，99)。本发明的再一方面是项11，其为表2的蛋白，其用于预防、改善和/或治疗神经学病症。也提供的是项12，其涉及项2-10之任一项的可溶性神经调节素-1同种型，其中神经元损失相关于神经学病症。也提供的是项13，其为项1-10或12之任一项的可溶性神经调节素-1同种型或项11的蛋白，其中神经学病症选自:精神分裂症，尤其是精神分裂症的认知-相关的方面；帕金森病；阿尔茨海默病；多发性硬化(MS);肌萎缩侧索硬化(ALS);癫痫；中风；创伤性脑损伤；脊髓损伤；双相情感障碍；抑郁；额颞痴呆；发作；缺血；神经病变，特别糖尿病性神经病变；神经痛；神经性疼痛；及包含体肌病。项14针对项13的优选的实施方式，其中神经学病症是帕金森病。也作为项15提供的是项1-10或12-14之任一项的可溶性神经调节素-1同种型，其特征在于其穿过血脑屏障。在项1-10或12-15之任一项的可溶性神经调节素-1同种型的一实施方式中，神经调节素-1同种型是神经调节素-1 ^ !同种型。此实施方式也称为项16。在进一步实施方式中，项17涉及项1-10或12-16之任一项的可溶性神经调节素-1同种型，其特征在于其包含神经调节素-1或其片段的细胞外结构域，特别EGF-样结构域或EGF-样结构域，IgG-样结构域和硫酸乙酰肝素结合基序。在进一步实施方式中，项18提供项1-10或12-17之任一项的可溶性神经调节素-1同种型，其中同种型包含SEQ ID NO:1。在进一步实施方式中，项19提供项15-17之任一项的可溶性神经调节素-1同种型，其中同种型包含:(a) SEQ ID NO:64 的核苷酸 46-634，(b) SEQ ID NO:1 的氨基酸 176-246，和 / 或(c)SEQ ID NO:1 的氨基酸 2-246。在进一步实施方式中，本发明作为项20提供项19的可溶性神经调节素-1同种型，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸2-246。在进一步实施方式中，本发明作为项21提供项1-10或12-20之任一项的可溶性神经调节素-1同种型或项11的蛋白，组合其他活性剂。在进一步实施方式中，本发明作为项22提供项21的可溶性神经调节素-1同种型或项21的蛋白，其中其他活性剂是用于治疗神经学病情和/或神经学病症的剂。在进一步实施方式中，项23提供项22的可溶性神经调节素_1同种型或项22的蛋白，其中其他剂选自影响儿茶酚胺代谢的化合物，乙酰胆碱酯酶抑制物，MAO-B-或COMT-抑制物，美金刚-型通道阻断剂，多巴胺或血清素受体激动剂或拮抗剂，儿茶酚胺或血清素再摄取抑制物或任何类型的抗精神病药物如氯氮平或奥氮平或加巴喷丁-样药物，其用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病，精神分裂症，双相情感障碍，抑郁或其他神经学病情。在进一步实施方式中，本发明作为项24提供项21或22的可溶性神经调节素_1同种型或项21或22的蛋白，其中其他剂是用于治疗精神病病症诸如精神分裂症，双相情感障碍和抑郁，例如奥氮平或氯氮平的剂。在进一步实施方式中，本发明作为项25提供项21或22的可溶性神经调节素_1同种型或项21或22的蛋白，其中其他剂是用于治疗帕金森病的剂。在进一步实施方式中，本发明作为项26提供项21或22的可溶性神经调节素_1同种型或项21或22的蛋白，其中其他剂是用于治疗阿尔茨海默病的剂。在进一步实施方式中，本发明作为项27提供项21或22的可溶性神经调节素_1同种型或项21或22的蛋白，其中其 他剂是用于治疗多发性硬化(MS)的剂。在进一步实施方式中，本发明作为项28提供项21或22的可溶性神经调节素_1同种型或项21或22的蛋白，其中其他剂是用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的剂。在进一步实施方式中，本发明作为项29提供项21或22的可溶性神经调节素-1同种型或项21或22的蛋白，其中其他剂是用于治疗癫痫的剂。在进一步实施方式中，本发明作为项30提供项21或22的可溶性神经调节素-1同种型或项21或22的蛋白，其中其他剂是用于治疗中风的剂。在进一步实施方式中，本发明作为项31提供项21或22的可溶性神经调节素-1同种型或项21或22的蛋白，其中其他剂是用于治疗创伤性脑损伤的剂。在进一步实施方式中，项32提供项21或22的可溶性神经调节素_1同种型或项21或22的蛋白，其中其他剂是用于治疗脊髓损伤的剂。在再一方面项33涉及编码项15-20之任一项的可溶性神经调节素-1同种型的核酸分子，优选核酸分子包含SEQ ID N0:64。在另一方面项34提供项33的核酸分子，其用于项1-10，12-14或22-32之任一项的用途。也提供的是项35，其为编码表2的蛋白的核酸分子，其用于项11，13，14或22-32之任一项的用途。再一方面，项36涉及药物组合物，其包含项15-20之任一项的可溶性神经调节素-1同种型和/或项33的编码可溶性神经调节素-1同种型的核酸分子作为活性剂，和任选地药学有活性的载体。在另一方面本发 明中提供的项37，其为研究神经学病症，与神经元损失关联的生理学过程，或与神经元损失关联的病症的分子机理的方法，其包括:(a)将神经调节素-1同种型施用给细胞或非-人脊椎动物；(b)使所述细胞或所述动物的器官或组织样品经历蛋白质组分析或基因表达分析；以及(c)比较蛋白质组分析或基因表达分析与对照细胞或对照非-人动物的相应分析。在一实施方式中，本发明作为项38提供项37的方法，其中神经学病症选自:精神分裂症，尤其是精神分裂症的认知-相关的方面；帕金森病；阿尔茨海默病；多发性硬化(MS);肌萎缩侧索硬化(ALS);癫痫；中风；创伤性脑损伤；脊髓损伤；双相情感障碍；抑郁；额颞痴呆；发作；缺血；神经病变，特别糖尿病性神经病变；神经痛；神经性疼痛；及包含体肌病。项39涉及项37或38的方法，其中神经学病症是帕金森病。优选的实施方式是项40，其为项37-39之任一项的方法，其中非-人脊椎动物选自:小鼠，大鼠，兔，仓鼠，鸟，猫，绵羊，牛和马。在进一步实施方式中，本发明作为项41提供项40的方法，其中非-人脊椎动物是小鼠，优选用于神经学病症的小鼠模型。在进一步实施方式中，项42提供项41的方法，其中所述小鼠模型用于帕金森病，优选通过用6-羟基多巴胺(6-0HDA)或A53Tci突触核蛋白转基因小鼠诱导神经元死亡，或用于阿尔茨海默病，优选APP/PS小鼠模型。也在本发明的范围之内是项43，其为，也如本文以上所述，鉴定和/或测试改变表2的蛋白中的任何一种或编码表2的蛋白的核酸的表达和/或功能的剂的方法，其包括:(a)将所述剂施用给细胞或非-人脊椎动物；(b)测量或监测所述蛋白或编码所述蛋白的核酸分子的表达和/或功能；以及(c)比较所述蛋白或核酸分子的表达和/或功能与对照细胞或对照非-人脊椎动物中所述蛋白或核酸分子的表达和/或功能。以下方面及优选的实施方式也在本发明的范围之内:在阐述这些再一方面和实施方式之前，提供在此说明书中常使用的术语的一些另外的定义。这些术语会，在其使用的各实例中，具有分别定义的含义及优选的含义。如本文所用，术语“分离的”指称基本上无与其天然地关联的其他分子的分子。分离的分子由此无会天然迎对或接触活的动物的其他分子，即在实验环境之外。优选地，本发明的抗体或其片段是分离的抗体或其片段。如本文所用，术语“多肽”指称天然存在的多肽及可包括天然地或非-天然存在的氨基酸的合成的多肽。多肽也可修饰，例如可包含天然的或非-天然存在的氨基酸的侧链或游离的氨基或羧基-端的化学修饰。此化学修饰包括可检测的标记物，诸如荧光团。多肽也可包含进一步修饰，诸如多肽的氨基酸的侧链或游离的氨基或羧基-端可由例如糖基化，酰胺化，磷酸化，泛素化等修饰。该修饰可体外或在宿主-细胞内即体内实现，如为蛋白科学领域所熟知。例如，适合的化学修饰基序，例如存在于多肽的氨基酸序列的糖基化序列基序会导致其被体内糖基化。本发明的多肽，在优选的实施方式中，具有不多于300个氨基酸，优选不多于244个氨基酸和最优选不多于200个氨基酸。如贯穿本申请使用，短语多肽的“单氨基酸取代，缺失和/或插入”通常指称修饰的版本的多肽，例如多肽的 一个氨基酸可删除，插入和/或取代。如果多肽包含几个单氨基酸取代，缺失和/或插入，则该取代，缺失和/或插入的总数在各情况中指示。所述插入是指示的数的单氨基酸插入到原多肽或蛋白。如果多肽包含一个或更多单氨基酸取代，所述取代可在各情况中独立地是保守性或非-保守性取代，优选保守性取代。在一些实施方式中，取代也包括天然存在的氨基酸用不天然存在的氨基酸的交换。在最优选的实施方式中，全部取代具有保守性性质，如下文进一步定义。保守性取代包含一个氨基酸用具有类似于取代的氨基酸的化学性质的另一氨基酸。优选地取代，保守性取代是选自下列的取代:(i)碱性氨基酸用另一、不同碱性氨基酸取代；(ii)酸性氨基酸用另一、不同酸性氨基酸取代；(iii)芳族氨基酸用另一、不同芳族氨基酸取代；(iv)非-极性、脂肪族氨基酸用另一、不同非-极性、脂肪族氨基酸取代；以及(v)极性、不带电的氨基酸用另一、不同极性、不带电的氨基酸取代。碱性氨基酸优选选自:精氨酸，组氨酸和赖氨酸。酸性氨基酸优选是天冬氨酸或谷氨酸。芳族氨基酸优选选自:苯丙氨酸，酪氨酸和色氨酸。非-极性、脂肪族氨基酸优选选自:甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸和异亮氨酸。极性、不带电的氨基酸优选选自:丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，脯氨酸，天冬酰胺和谷氨酰胺。与保守性氨基酸取代相反，非-保守性氨基酸取代是一个氨基酸与不落入以上-阐述的保守性取代(i) (V)范围内的任何氨基酸交换。如果多肽包含一个或指示的数的单氨基酸缺失，则已移出存在于参照多肽所述数
权利要求
1.多肽，其中多肽包含选自SEQID NO: 140 146的EGF-样结构域(EGFLDl)或由选自SEQ ID NO: 140 146的EGF-样结构域(EGFLD1)组成，其中所述EGF-样结构域可包含最多5个单氨基酸缺失、插入和/或突变，且其中所述EGF-样结构域任选地在其C-和/或N-端包含最多30个另外的氨基酸。
2.权利要求1的多肽，其中EGF-样结构域(EGFLDl)选自:SEQID NO: 147 153，且其中所述EGF-样结构域可包含最多13个单氨基酸缺失、插入和/或突变。
3.权利要求1或2的多肽， 其中多肽还包含至少一 个另外的EGF-样结构域，各独立地选自:SEQ ID N0:140 153, 其中各另外的EGF-样结构域可包含最多13个单氨基酸缺失、插入和/或突变。
4.权利要求1 3之任一项的多肽， 其中多肽包含至少选自SEQ ID N0:140 153的第二 EGF-样结构域(EGFLD2)， 其中第二 EGF-样结构域可包含最多13个单氨基酸缺失、插入和/或突变。
5.权利要求1 4之任一项的多肽，其中多肽还包含肝素结合结构域(HBD)。
6.权利要求5的多肽，其中肝素结合结构域具有根据SEQID NO: 154 157之任何的氨基酸序列，且其中肝素结合结构域可包含最多12个单氨基酸缺失、插入和/或突变。
7.权利要求5或6的多肽，其中所述肝素结合结构域在EGF-样结构域的N-端或C-端。
8.权利要求4 7之任一项的多肽，其中多肽还 在EGF-样结构域EGFLDl和第二 EGF-样结构域EGFLD2之间， 在任何2个或更多相邻EGF-样结构域之间， 在所述肝素结合结构域和所述EGF-样结构域EGFLDl之间，和/或 在所述肝素结合结构域和所述第二 EGF-样结构域EGFLD2之间 包含接头。
9.权利要求8的多肽，其中多肽具有以下结构: EGFLDl-接头-EGFLD2， HBD-接头-EGFLDl-接头-EGFLD2， EGFLDl-接头-HBD-接头-EGFLD2，或者 EGFLDl-接头-EGFLD2-接头-HBD。
10.权利要求8或9的多肽，其中各接头个别选自共价键，化学接头和优选具有达45个氨基酸的长度的多肽。
11.权利要求10的多肽，其中接头具有根据SEQID NO: 158的氨基酸序列，其中接头可包含最多15个单氨基酸缺失、插入和/或突变。
12.权利要求1 10之任一项的多肽，其中多肽特异性结合erbB3受体(SEQID勵:159)和/或61^84受体(5￡0 ID NO: 160)。
13.药物组合物，其包含权利要求1 12之任一项的多肽。
14.权利要求13的药物组合物，其还包含用于治疗神经学病情的药物，优选选自下列的药物:影响儿茶酚胺代谢的化合物，乙酰胆碱酯酶抑制物，MAO-B-或COMT-抑制物，美金刚-型通道阻断剂，多巴胺或血清素受体激动剂，多巴胺或血清素受体拮抗剂，儿茶酚胺或血清素再摄取抑制物，抗精神病药物，用于治疗阿尔茨海默病或帕金森病的药物和针对精神分裂症、双相情感障碍或抑郁的药物。
15.权利要求1 12之任一项的多肽，其用于预防或治疗神经学病情。
16.权利要求15的多肽，其中神经学病情选自:精神分裂症，尤其是精神分裂症的认知-相关的方面，双相情感障碍和抑郁；帕金森病；阿尔茨海默病；癫痫；MS ；ALS冲风；创伤性脑损伤和脊髓损伤。
17.权利要求1 12之任一项的多肽或编码所述多肽的多核苷酸用于诱导细胞分化的用途。
18.能特异性结合选自下列的蛋白的抗体:14-3-3-4(SEQ ID NO: 58，133)，14-3-3-e(SEQ ID NO: 59, 134), N-乙基马来酰亚胺敏感因子(SEQ ID NO: 50，124)，醛缩酶A，双磷酸果糖(SEQ ID NO: 2，68);醛缩酶C，双磷酸果糖(SEQ ID NO: 3，69);磷酸丙糖异构酶I (SEQID N0:4，65，70);类 似于甘油醛-3-磷酸脱氢酶同种型I (SEQ ID NO:5，71，72);烯醇酶1，a非-神经元(SEQ ID NO:6，73);烯醇酶2，y神经元(SEQ ID NO:7，74);乳酸脱氢酶B(SEQ ID NO:8，75);磷酸甘油脱氢酶2，线粒体(SEQ ID NO:9，76，77);谷氨酰胺连接酶(谷氨酰胺合成酶)(SEQ ID NO: 10，78，79);二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶(丙酮酸脱氢酶复合物的E2组分)(SEQ ID NO: 11，80，66);异柠檬酸脱氢酶3 (NAD+) a，同种型CRA_e (SEQIDNO: 12，81);苹果酸脱氢酶，细胞质(SEQ ID NO: 13，82);NADH脱氢酶(泛醌)1 a亚复合物，.8 (SEQ ID NO:14,83);NADH 脱氢酶(泛醌)Fe-S 蛋白 I (SEQ ID NO: 15，84，67) ;NADH 脱氢酶(泛醌)Fe-S蛋白8 (SEQ ID NO: 16，85);泛醇-细胞色素_c还原酶复合核心蛋白I (SEQID N0:17，86) ;ATP合酶，H+运输，线粒体R)复合物，亚基d (SEQ ID NO: 18，87，88);肌酸激酶，脑(SEQ ID NO: 19，89);热休克蛋白 8 (SEQ ID N0:20，90，91);热休克蛋白 9 (SEQIDN0:21,92) ；Hsp70同源物核周形式(致死蛋白mot_2) (SEQ IDNO:22);蛋白二硫化物异构酶关联的 3 (SEQ ID N0:23，93) ;ATP 酶，H+运输，溶酶体 Vl 亚基 A (SEQ ID NO: 24, 94)；蛋白酶体26S亚基，ATP酶，4 (SEQ ID NO:25，95，96);蛋白酶体亚基a类型-2 (SEQ IDNO:26，97);泛素羧基-端水解酶LI，同种型CRA_b (SEQID NO:27，98);含有缬酪肽的蛋白，同种型 CRA_b (SEQ ID NO:28，99) ;3_ 羟基异丁酸脱氢酶(SEQ ID NO:29，100);联苯水解酶-样(SEQ ID N0:30，101);含有卤代酸脱卤素酶-样水解酶结构域的2 (SEQ IDN0:31, 102) ; 3 -肌动蛋白(aa 27 375) (SEQ ID N0:32, 103) ; Y -肌动蛋白(SEQ IDN0:33, 104);抑制蛋白 2，同种型 CRA_b (SEQ ID NO:34, 105, 106) ；Transgelin 3 (SEQ IDN0:35，107);膜联蛋白A6，同种型CRA_b (SEQ ID NO:36，108，109);互连接素神经元中间丝蛋白，a (SEQ ID N0:37，110);神经丝，轻多肽(SEQID N0:38，111);神经胶质原纤维酸性蛋白(SEQ ID N0:39, 112，113);微管蛋白，a IB (SEQ ID N0:40, 114);微管蛋白，^ (SEQIDN0:41，115);微管蛋白，￠3 (SEQ ID N0:42, 116);二氢嘧啶酶-样 2 (SEQ ID N0:43, 117)；二氢嘧啶酶-样4，同种型CRA_c (SEQID NO:44, 118);脑丰富的，膜附接的信号蛋白I (SEQID N0:45, 119);RAB1B，成员 RAS 癌基因家族；同种型 CRA_ (SEQ ID NO:46，120);RAB3A，成员 RAS 癌基因家族(SEQ ID N0:47, 121);RAB6A，成员 RAS 癌基因家族(SEQ ID N0:48, 122)；二磷酸鸟苷解离抑制物I (SEQ ID勵:49，123);磷脂酶(:-0 (SEQ ID NO:51，125);钙神经素 B，I 型(SEQ ID N0:52，126，127);钙结合蛋白-28K (SEQ ID NO:53，128);钙视网膜蛋白(SEQ ID NO:54，129);视椎蛋白-样I (SEQ ID NO:55，130);氯化物细胞内通道4 (线粒体)(SEQ ID N0:56, 131) ；mCG7191 (Raf 激酶抑制物蛋白(RKIP)) (SEQ ID NO:57，132);过氧化氧化还原蛋白I (SEQ ID NO:60, 135);过氧化氧化还原蛋白3 (SEQ ID NO:61，136);批哆醛(吡哆素，维生素B6)激酶(SEQ ID NO:62，137);及鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，a0 B同种型(SEQ ID NO:63, 138，139)， 其用作诊断。
19.诊断疾病的方法,包括 (i)体外测定受试者的分离的组织外植体或分离的体液中与选自下列的蛋白具有至少 90% 氨基酸序列同一性的蛋白的量:14-3-3-4 (SEQ ID NO: 58，133)，14-3-3-e (SEQID NO: 59，134)，N-乙基马来酰亚胺敏感因子(SEQ ID NO: 50，124)，醛缩酶A，双磷酸果糖(SEQ ID NO: 2，68);醛缩酶C，双磷酸果糖(SEQ ID NO: 3，69);磷酸丙糖异构酶I (SEQ IDN0:4，65，70);类似于甘油醛-3-磷酸脱氢酶同种型I (SEQ ID NO:5，71，72);烯醇酶1，a非-神经元(SEQID NO:6，73);烯醇酶2，y神经元(SEQ ID NO:7，74);乳酸脱氢酶B (SEQID NO:8，75);磷酸甘油脱氢酶2，线粒体(SEQ ID NO:9，76，77);谷氨酰胺连接酶(谷氨酰胺合成酶)(SEQ ID NO: 10，78，79) ;二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶(丙酮酸脱氢酶复合物的 E2 组分)(SEQ ID NO: 11，80，66);异柠檬酸脱氢酶 3 (NAD+) a，同种型 CRA_e (SEQ IDNO: 12，81);苹果酸脱氢酶，细胞质(SEQ ID NO: 13，82) ;NADH脱氢酶(泛醌)I a亚复合物，8(SEQ ID NO:14,83);NADH 脱氢酶(泛醌)Fe-S 蛋白 I (SEQ ID NO: 15，84，67) ;NADH 脱氢酶(泛醌)Fe-S蛋白8 (SEQ ID NO: 16，85);泛醇-细胞色素_c还原酶复合核心蛋白I (SEQID NO:17，86) ;ATP合酶，H+运输，线粒体R)复合物，亚基d (SEQ ID NO: 18，87，88);肌酸激酶，脑(SEQ ID NO: 19，89);热休克蛋白 8 (SEQ ID NO:20，90，91);热休克蛋白 9 (SEQID N0:21,92)；Hsp70同源物核周形式(致死蛋白mot_2) (SEQ ID NO:22);蛋白二硫化物异构酶关联的 3 (SEQID NO: 23，93) ;ATP 酶，H+运输，溶酶体 Vl 亚基 A (SEQ ID NO: 24, 94)；蛋白酶体26S亚基，ATP酶，4 (SEQ ID NO`:25，95，96);蛋白酶体亚基a类型-2 (SEQ IDNO:26，97);泛素羧基-端水解酶LI，同种型CRA_b (SEQ ID NO:27，98);含有缬酪肽的蛋白，同种型 CRA_b (SEQ ID NO: 28，99) ;3_ 羟基异丁酸脱氢酶(SEQ ID NO: 29，100);联苯水解酶-样(SEQ ID N0:30，101);含有卤代酸脱卤素酶-样水解酶结构域的2 (SEQ IDNO:31, 102) ; 3 -肌动蛋白(aa 27 375) (SEQ ID NO:32, 103) ; Y -肌动蛋白(SEQ IDNO:33，104);抑制蛋白 2，同种型 CRA_b (SEQ ID NO:34，105，106) ；Transgelin3 (SEQ IDNO:35, 107);膜联蛋白A6，同种型CRA_b (SEQ ID NO:36, 108，109);互连接素神经元中间丝蛋白，a (SEQ ID NO:37，110);神经丝，轻多肽(SEQ ID NO:38，111);神经胶质原纤维酸性蛋白(SEQ ID NO:39, 112，113);微管蛋白，a IB (SEQ ID NO:40, 114);微管蛋白，^ (SEQ IDN0:41，115);微管蛋白，￠3 (SEQ ID NO:42, 116);二氢嘧啶酶-样 2 (SEQ ID NO:43, 117)；二氢嘧啶酶-样4，同种型CRA_c(SEQ ID N0:44，118);脑丰富的，膜附接的信号蛋白1(SEQID NO:45, 119);RAB1B，成员 RAS 癌基因家族；同种型 CRA_ (SEQ ID NO:46，120);RAB3A，成员 RAS 癌基因家族(SEQID NO:47, 121) ;RAB6A，成员 RAS 癌基因家族(SEQ ID N0:48, 122)；二磷酸鸟苷解离抑制物I (SEQ ID勵:49，123);磷脂酶(:-0 (SEQ ID NO:51，125);钙神经素 B，I 型(SEQ ID NO: 52，126，127);钙结合蛋白-28K (SEQ ID NO: 53，128);钙视网膜蛋白(SEQ ID NO:54，129);视椎蛋白-样I (SEQ ID NO:55，130);氯化物细胞内通道4 (线粒体)(SEQ ID NO:56, 131) ；mCG7191 (Raf 激酶抑制物蛋白(RKIP)) (SEQ ID NO:57, 132)；过氧化氧化还原蛋白I (SEQID NO:60, 135);过氧化氧化还原蛋白3 (SEQ ID NO:61, 136)；吡哆醛(卩比哆素，维生素B6)激酶(SEQ ID N0:62，137);及鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，a0 B同种型(SEQ ID N0:63，138，139)或编码所述蛋白的多核苷酸; (ii)任选地测定是否蛋白的量不同于在健康受试者中定量的对应的蛋白的量；以及 (iii)任选地将当相比健康受试者中所述蛋白的表达时所述蛋白的表达变化与优选选自下列的神经学疾病关 联:阿尔茨海默病，多发性硬化或脑损伤和帕金森病。
20.多核苷酸,其编码权利要求1 12之任一项的多肽。
全文摘要
本发明涉及可溶性神经调节素-1同种型和多肽，特别是神经学病症的新治疗剂和诊断用途。
文档编号C07K14/485GK103118698SQ201180031409
公开日2013年5月22日 申请日期2011年5月27日 优先权日2010年5月28日
发明者T·鲍桑特, D·巴克, A·施拉滕赫尔兹 申请人:意识-Nrg公司