专利名称：作为1-磷酸鞘氨醇1受体激动剂的4-(5-异噁唑基或5-吡唑基-1,2,4-噁二唑基-3-基)扁 ...的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及可用作SlP1激动剂的扁桃酰胺杂环化合物。本申请提供扁桃酰胺杂环化合物、包含所述化合物的组合物，及其使用方法。本发明还涉及包含至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗涉及SlP1激动的病症，例如自身免疫性疾病和血
管疾病。
背景技术：
已经证实1-磷酸鞘氨醇(SlP)引起许多细胞效应，包括导致血小板聚集、细胞增殖、细胞形态学、肿瘤细胞侵入、内皮细胞和白细胞趋化作用、内皮细胞体外血管发生以及淋巴细胞运输的细胞效应。因此SlP受体为针对各种治疗应用诸如肿瘤生长抑制、血管疾病和自身免疫性疾病的有效靶标。SlP通过名称为SlP1或S1P1、S1P2或S1P2、S1P3或S1P3、S1P4*S1P4以及SlPjP S1P5的一组G蛋白偶联受体(以前分别称为EDG-1、EDG_5、EDG_3、EDG-6和EDG-8)将信号部分传导至细胞。SlP对整个人体来说是重要的，因为其也是血管和免疫系统的主要调节剂。在血管系统中，SlP调节血管发生、血管稳定性和渗透性。在免疫系统中，SlP被认为是T细胞和B细胞运输的主要调节剂。免疫细胞由淋巴样器官(诸如胸腺和淋巴结)中流出而进入淋巴管的过程需要SlP与其受体SlP1的相互作用。因此，显示出SlP受体的调节对免疫调节来说是重要的，且SlP受体调节剂是新的免疫抑制剂。SlP1受体表达在许多组织中。SlP1受体为在淋巴细胞中表达的主要家族成员且在淋巴细胞运输中发挥重要作用。SlP1受体的下调扰乱淋巴细胞迁移及向许多组织的归巢(homing)。这导致淋巴器官内的淋巴细胞的隔离并由此减少了能够迁移至受影响的组织的循环淋巴细胞的数目。因此，开发一种抑制淋巴细胞向与自身免疫和异常炎症过程相关的靶部位迁移的SlP1受体药物能够在许多自身免疫和炎性疾病状态中有效。在五种SlP受体中，SlP1具有广泛的分布且在内皮细胞中非常丰富，在所述内皮细胞中其与SlP3共同调节细胞迁移、分化和屏障作用。通过非选择性SlP受体调节来抑制淋巴细胞的再循环会产生防止移植排斥的临床免疫抑制，但所述调节也导致短暂的心动过缓。研究显示SlP1活性与循环淋巴细胞的缺失显著相关。相反，SlP3受体激动作用对有效性来说不是必须的。取而代之的是，SlP3活性在观察到的非选择性SlP受体激动剂的急性毒性中发挥重要作用，导致不期望的心血管效应，诸如心动过缓和高血压(参见例如Hale等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14:3501 (2004) ；Sanna 等人，J.Biol.Chem.，279: 13839 (2004)；Anliker 等人，J.Biol.Chem.，279:20555 (2004) ；Mandala 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther,309:758(2004)) ο
SlP1激动剂的一个实例是FTY720。该免疫抑制化合物FTY720 (JPI1080026-A)已经显示减少人和动物的循环淋巴细胞，并在器官排斥和免疫病症的动物模型中具有疾病调节活性。FTY720在人类中的使用能够有效地减少人肾移植的器官排斥的速率并增加复发性间歇性多发性硬化症的缓解速率(参见Brinkman等人，J.Biol.Chem.，277:21453 (2002) ；Mandala 等人，Science, 296:346 (2002) ；Fujino 等人，J.Pharmacol, andExp.Ther, 305:45658 (2003) ；Brinkman 等人，Am.J.Transplant.,4: 1019 (2004) ；ffebb 等人，J.Neuroimmunol., 153: 108 (2004) ；Morris 等人，Eur.J.1mmunol.,35:3570 (2005)；Chiba, Pharmacology&TherapeuticS, 108:308 (2005) ；Kahan 等人，Transplantation, 76:1079(2003) JPKappos 等人，N.Engl.J.Med.，335:1124 (2006))。在上述发现之后，已经证实FTY720为一种前药，其在体内经鞘氨醇激酶磷酸化成为对SlPp S1P3、SlP4和SlP5受体有激动剂活性的更具生物活性的药物。对SlP受体家族的活性在很大程度上对FTY720在动物和人体内的药理作用负责。临床研究已经显示用FTY720进行治疗在最初的24小时治疗中导致心动过缓(Kappos等人，N.Engl.J.Med.，335:1124 (2006))。普遍认为观察到的心动过缓是由于SlP3受体的激动作用。上述结论基于很多基于细胞和动物的实验得出。这包括使用SlP3敲除动物，这些动物不同于野生型小鼠，在给予FTY720以及使用SlP1选择性化合物之后不能显不心动过缓(Hale 等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14:3501 (2004) ；Sanna 等人，J.Biol.Chem.，279: 13839 (2004);和 Koyrakh 等人，Am.J.Transplant.，5:529 (2005))。下述申请已经描述了作为SlPl激动剂的化合物:WO 03/061567(美国专利申请公开号 2005/0070506)、WO 03/062248 (美国专利号 7，351，725)、W003/062252 (美国专利号 7，479，504)、WO 03/073986 (美国专利号 7，309，721)、WO 03/105771、WO 05/058848、WO 05/000833、WO 05/082089 (美国专利申请公开号 2007/0203100)、WO 06/047195、WO06/100633,WO 06/115188,WO 06/131336,WO 2007/024922,WO 07/109330,WO 07/116866、W008/023783(美国专利申请公开号 2008/0200535)、WO 08/029370、W008/114157、WO08/074820、WO 09/04 3889、WO 09/057079 和美国专利号 6，069，143。也参见 Hale 等人，J.Med.Chem.，47:6662 (2004)。仍然需要用作SlPl激动剂并且仍然对S1P3具有选择性的化合物。申请人:已经发现具有作为SlP1激动剂活性的有效化合物。此外，申请人已经发现具有SlP1激动剂活性并具有对SlP3的选择性的化合物。提供这些化合物以用作具有对它们药物性(drugability)来说重要的预期稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
本发明提供扁桃酰胺杂环化合物，其可用作SlP1活性调节剂，包括其立体异构体、盐、溶剂化物和前药。本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、盐或前药的方法和中间体。本发明还提供药物组合物，其包含式(I)化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药；以及药学上可接受的载体。本发明还提供治疗与G蛋白偶联受体SlP1的活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，用于治疗。本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗或预防SlP1受体相关的病症，例如自身免疫和血管疾病的药物中的用途。式(I)化合物和包含所述化合物的组合物为SlP1激动剂，其对SlP1活性而不是SlP3活性表现出选择性。所述式(I)的化合物以及包含所述化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种SlP1受体相关的病症，同时降低或最小化由于SlP3活性导致的副作用。包括这些化合物的药物组合物用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中的疾病或病症的进程，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
具体实施例方式在第一方面，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药:
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II):
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIIa):
4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IVa):
5.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Va):
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自: .2-羟基-N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺⑴；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺⑵；2_羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)_1，.2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(3) ;3_ (2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)丙酸(4) ;N-(氰基甲基)-2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(5) ;3-(2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-`1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)丙酰胺(6) ;2_羟基-N-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-`1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(7) ;2_羟基-N-(噁唑-5-基甲基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(8) ;N-((4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-`1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(9) ；2-羟基-N-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(10) ;2_羟基-2-(4-(5-(3_苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，`2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(11) ;N-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-`基)苯基)乙酰胺(12) ；N-乙基-2-羟基-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(13) ;N-(氰基甲基)-2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(14) ;Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)_2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺_TFA(15) ;2-羟基-N-甲基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)_1，`2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(16) ；N-((1H-咪唑-2-基)甲基)_2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺-TFA (17) ;2-羟基4-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(18) ;2_羟基-N-((l-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺-TFA(19) ；2-羟基-N-((l-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺-TFA (20) ； 2-羟基-N- (3-羟基-3-甲基丁基)-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基`)乙酰胺(21) ;3_(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)丙酸(22)；2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)乙酰胺(23) ;N-乙基-2-羟基-N-甲基-2-(4-(5-(3-苯基_4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(24)；(2S)-2-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基_4_(三氟甲基)异噁唑_5_基)_1，`2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)-N，3，3-三甲基丁酰胺(25) ;(25)-2-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基-4-苯基丁酰胺(26) ;2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((S)_四氢呋喃-3-基)乙酰胺(27) ;2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(28) ;2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)_1，`2，4_噁二唑-3-基)苯基)-N-((R)_四氢呋喃-3-基)乙酰胺(29) ;N_(氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-`1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺-TFA(30) ;2_羟基-2-(4-(5-(3_苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)-N-(3，3-二氧化-四氢噻吩-3-基)乙酰胺(31);2-(2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基丙酰胺(32) ;2_羟基-N-(2-(l-甲基氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(33) ;2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(34) ;2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(35) ;2_羟基-N-(2-氧代-2-(l，l-二氧化-四氢噻吩-3-基氨基)乙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(36) ；2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基_4_(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑- 3-基)苯基)-N-(2-(噻唑-4-基)乙基)乙酰胺(37) ;2-羟基-N-((l-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-(4-(5-(3_苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(38) ;N-((R)-1-氰基乙基)-2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(39) ;N-((S)-1-氰基乙基)-2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(40) ;N-(1-氰基环丙基)-2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(41) ;N-(1，3-二羟基丙-2-基)-2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(42) ;N-(2-氰基丙-2-基)-2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(43) ；N- ((S)-1-氰基-2-甲基丙基)-2-羟基-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(44) ;N-((R)-1-氰基-2-甲基丙基)-2-羟基-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(45) ;N-((S)-1-氰基乙基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(46) ;2_羟基-N-((S)-2-羟基丙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(47) ;N-(2，3-二羟基丙基)-2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(48) ；2-羟基_N_(3_羟基丙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(49) ；2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-(4-(5-(3_苯基_4_(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(50) ;2_ (2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(51) ;N-(2-氨基乙基)-2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺_TFA(52) ;N_(2_乙酰氨基乙基)_2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(59) ；2-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-(4-(5-(3_苯基_4_(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(71) ;2_羟基-N-(2-(甲基氨基)_2_氧代乙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(72) ;N-((2-氨基噻唑-4-基)甲基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺-TFA(73) ;3_(2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)_N，N-二甲基丙酰胺(74) ;3-(2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基丙酰胺(75) ;N_乙基_3-(2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)丙酰胺(76) ;3_ (2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)_1，.2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)-N，N-二甲基丙酰胺(77) ;N_叔丁基-3-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)丙酰胺(78) ; N-环丙基-3-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)丙酰胺(79) ；3-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)丙酰胺(80) ;N-((IH-咪唑-2-基)甲基)-3_(2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)丙酰胺-TFA (81) ;2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)_1，.2，4_噁二唑-3-基)苯基)-N-(噻吩-3-基甲基)乙酰胺(82) ;N_((4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(83) ;2_羟基-2-(4-(5-(3_苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)-Ν-((1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)乙酰胺(84) ;2-羟基-N-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(85) ;N-((IH-吲哚-2-基)甲基)-2-羟基-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(86) ;N-((IH-四唑-5-基)甲基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(87) ;2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)乙酰胺-TFA (88) ;Ν-(2-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺-TFA(89) ;N-((1H_苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)_1，.2,4-B,惡二唑-3-基)苯基)乙酸胺(90) ;N_ (3-(3, 3-二氟氮杂环丁烧-1-基)-3-氧代丙基)-2-羟基-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(91) ;2_羟基-N-(3-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3_氧代丙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(92) ;2_羟基-N-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3_氧代丙基)-2-(4-(5-(3_苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(93) ;N_((4_氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基_4_(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(94) ;2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(2-(噻唑-4-基)乙基)乙酰胺(95) ;2_羟基-N-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-3_氧代丙基)-2-(4-(5-(3_苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(96) ;1-(3-(2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)丙酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(97) ;2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)-N-(噻唑-2-基甲基)乙酰胺(98)；.2-羟基-N-(噁唑-2-基甲基)-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-1，2，.4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(99) ；2-羟基-N-((5-甲基异噁唑_3_基)甲基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(100) ；2-羟基-N-((5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(101) ;2-羟基-N-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-(4-(5-(3_苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(102) ;2_羟基-N-((3-(甲氧基甲基)-1，.2,4-噁二唑-5-基)甲基)-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(103) ;2_氰基-2-(2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_ 噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)-N-甲基乙酰胺(104)；N-(1-氰基-2-苯基乙基)-2-羟基-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-1，.2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(105) ;N-(氰基(苯基)甲基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(106) ;N_(2_氨基-1-氰基-2-氧代乙基)-2-羟基-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-1，.2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(107) ;2_羟基-^(1-(4-甲基-4!1-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(108) ;N-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺_TFA(109) ;2-羟基-N-((5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-(4-(5-(3_苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺-TFA (110) ;N_ ((S)-1-(1H-咪唑-2-基)乙基)-2-羟基-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺-TFA(Ill) ;2_羟基-N-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(112) ;2-羟基-N-((4-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-(4-(5-(3_苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺_TFA(113) ;2_羟基-N_((l-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺-TFA (114) ;2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)_1，.2，4_噁二唑-3-基)苯基)-N-(2-(吡嗪-2-基)乙基)乙酰胺_TFA(115) ;N_环丁基-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(116) ;2_羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(117) ;2_羟基-N-((5-甲基-4H-1，2，.4-三唑-3-基)甲基)-2-(4-(5-(3_苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(118) ;5-((2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)甲基)-1Η-1，2，4-三唑-3-甲酸乙酯(119) ;2_羟基-N-((3-异丙基异噁唑-5-基)甲基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(120) ;N-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(121) ;2_羟基-2-(4-(5-(3_苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)-Ν-((1-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)乙酰胺(122) ;N-( (1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(123) ;2_羟基-N_((l-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(124) ;2_羟基-N-((4-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(125) ;2_羟基-N-(噁唑-5-基甲基)-2-(4-(5-(3_苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(126) ;2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-((5-(吡啶-2-基)噻吩_2_基)甲基)乙酰胺(127) ;2_羟基-N-((5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑- 5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(128) ;N-((1_苄基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_5_基)_1，·2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(129) ;N-((1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)_2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三·氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(130) ;2-羟基-N-((5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(131) ;2-羟基-N-((l-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(132) ；2-羟基-N-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(I 33) ; 2-羟基-N- ((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-2- (4- (5- (3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(134) ;2_羟基_N_(2_羟基乙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)丙酰胺(159) ;N-(氰基甲基)-2_羟基-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙酰胺(160);以及2-羟基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-(4-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙酰胺(161)。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自:2_羟基-N- (2-羟基乙基)-2- (4- (5- (1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(53) ;2_羟基-N-(3-羟基丙基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(54) ;2_羟基-N_(2_羟基-2-甲基丙基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)_1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(55) ;2-(2-羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1!1-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基乙酸叔丁酯(56) ;2-羟基-N-((S)-2-羟基丙基)-2- (4- (5- (1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(57) ;2_ (2-羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，·4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)乙酸(58) ;2-羟基-N-甲基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(60) ;N_乙基-2-羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(61) ;2_羟基-N-(2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(135) ;2_羟基-2-(4-(5-(1_苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N- (2-(吡咯烷-1-基)乙基)乙酰胺(136) ;2_羟基-2-(4-(5-(1_苯基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺(137) ;2_羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(138) ;2-羟基-2- (4- (5- (1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺(139) ;2_羟基-N-(4-(2-羟基乙基)苯基)-2- (4- (5- (1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑_3_基)苯基)乙酰胺(140) ;2_羟基-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(141) ;2_羟基-N_(4_羟基苯乙基)-2- (4- (5- (1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(142) ;2_羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(4-氨磺酰基苯乙基)乙酰胺(143) ;2_羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N- (4-氨磺酰基苄基)乙酰胺(144) ;N-(1，3-二羟基丙-2-基)-2_羟基-2-(4-(5-(l-苯基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(145) ;2_羟基-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-丙基乙酰胺(146)；3-(2-羟基-2- (4- (5- (1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰氨基)丙酰胺(147) ;2_羟基-N-(4-(羟基甲基)苄基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(148)；2-羟基-N-(l-羟基-4-甲基戊-2-基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)_1Η_吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(149) ;2_羟基-N-(((IR，2R)-2-羟基环己基)甲基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(150) ;2_羟基-N-((lR，2S)-2-(羟基甲基)环己基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(151) ;2-羟基-N-(((1S，2R)_2-羟基环己基)甲基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)_1Η_吡唑-4-基)-1，2，4_ 噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(152) ;2_ 羟基-N-((IR，2R)-2-(羟基甲基)环己基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)_1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(153) ;2_羟基-N-(4-羟基丁基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(154) ;2-羟基4-(1_(羟基甲基)环戊基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-基)_1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(155) ;2_羟基-N-(3-羟基苄基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(156) ;2_羟基-Ν_(4_羟基苄基)-2- (4- (5- (1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(157);以及2-羟基 -N-((Ir，4r)-4-羟基环己基)-2-(4-(5-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(158)。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自:2_羟基-N- (2-羟基乙基)-2- (4- (5- (5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(62) ;2_羟基-N-((S)-2-羟基丙基)-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(63) ;2_羟基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(4-(5-(5_苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(64) ;Ν-(3-(1Η-咪唑-1-基)丙基)-2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺_TFA(65)；N- (2-氨基-2-氧代乙基)-2-羟基-2- (4- (5- (5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑_3_基)-1，.2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(66) ;N-乙基-2-羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(67) ;2_羟基-2-(4-(5-(5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺-TFA (68) ；2-羟基-N- (2-(甲基氨基)_2_氧代乙基)_2_ (4- (5- (5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(69);以及N-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-羟基-2- (4- (5- (5-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙酰胺(70)。
9.药物组合物，其包含权利要求1-8中的任一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
10.治疗与G蛋白偶联受体SlPl的活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药权利要求1-8中的任一项的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
11.权利要求1-8中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的药物中的用途。
12.权利要求1-8中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病中的 疗法中。
全文摘要
本发明披露了式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药，其中Q为；R1为取代有0-3个取代基的苯基；以及R1、R2、R3、R4、R5和G在本申请中定义。还披露了使用这种化合物作为G蛋白偶联受体S1P1的选择性激动剂的方法，和包含这种化合物的药物组合物。这些化合物可在多种治疗领域中用于治疗、预防或减慢疾病或障碍的进展，例如自身免疫性疾病和血管疾病。
文档编号C07D413/14GK103119038SQ201180031281
公开日2013年5月22日 申请日期2011年4月21日 优先权日2010年4月23日
发明者R.J.彻尼, Y.张 申请人:百时美施贵宝公司