专利名称：在7(8)位不饱和的抗癌甾体内酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型抗癌化合物，包含其的药物组合物，及其作为抗癌剂的应用。
背景技术：
本发明涉及的化合物具有与现有技术中公开的蟾二烯羟酸内酯化合物一些相似的结构。参见Huimin Gao等关于蟾二烯轻酸内酯的综述，Nat. Prod. Rep. , 2011, 28, 953。现有技术中报道的蟾二烯羟酸内酯化合物是天然类固醇，最初由陆生自然界中分离，诸如景天科(Crassulaceae)、风信子科(Hyacinthaceae)、鳶尾科(Iridaceae)、蜜花科(Melianthaceae)、毛直科(Ranunculaceae)和植香科(Santalaceae)植物，及膽餘属(Bufo)(蟾蜍)、萤火虫属(Photinus)(萤火虫)和颈槽蛇属(Rhabdophis)(蛇)动物(Steyn等 Nat. Prod. Rep. 1998, 15, 397-413 ；Krenn 等 Phytochemistry, 1998, 48(I), 1-29)。 在这些蟾二烯羟酸内酯化合物中，红海葱苷和其他海葱化合物已从海葱素、海滨海葱(Urginea maritima)中分离，且已公开具有剧毒，尤其是红海葱苷，其影响心血管系统和中枢神经系统，引起抽搐和死亡(Verbiscar等J. Agric. FoodChem. 1986，34，973-979;Kopp 等 Phytochemistry, 1996，42 (2)，513-522)。Majinda 等还从海滨海葱中分离了蟾二烯羟酸内酯化合物，因此该植物用作药用植物是不安全的(PlantaMed. 1997，63，188-190)。Kamano等(Chem. Pharm. Bull. 1988, 36(I), 326-332)和 Takechi等(Phytochemistry, 1996,41(1), 125-127)分别评价了几种蟾二烯羟酸内酯化合物对一系列鼻病毒的抗病毒活性和抗疱疹活性，且他们发现大多数化合物显示了一定的抑制活性。此外，一些作者评价了几种蟾二烯羟酸内酯化合物的细胞毒活性。特别地，Jing等报道说蟾毒素对人白血病癌细胞(HL-60、MLU U937和K562细胞系)、上皮癌细胞(HeLa细胞系)、肝细胞瘤(PLC/PRF/5细胞系)及鳞状细胞癌(A431细胞系)具有强效的生长抑制作用，但其对小鼠白血病Ml、黑色素瘤B16和淋巴肿瘤P388细胞系及大鼠肝细胞瘤AH66和嗜铬细胞PC12细胞系具有较弱的效力。他们还发现蟾毒素诱导人白血病HL-60细胞系中的特异性细胞凋亡，但其不诱导人白细胞的细胞凋亡(Jpn. J. CancerRes.1994，85 (6)，645-651)。Kupchan等公开了从伯萨马(Bersama abyssinica)中分离的几种蟾二烯轻酸内酯化合物，其示出了对人鼻咽癌(KB)细胞系的抑制活性(Bioorg. Chem. 1971，I, 13-31 ；J. Org. Chem. 1971，36 (18)，2611-2616)。Kamano等评估了 80种蟾二烯轻酸内酯和强心苷化合物对原发性肝癌PLC/PRF/5细胞系和抗秋水仙碱PLC/PRF/5细胞系的细胞毒活性，所述化合物从中药蟾酥(从蟾蜍的皮肤腺中获得，诸如中华蟾蜍(Bufogargarizans))中分离。其中，16种化合物示出了抗PLC/PRF/5细胞系的强效的细胞毒性(IC50〈10_3 μ g/mL) (Bioorg. Med.Chem. 1998,6，1103-1115; J. Med. Chem. 2002，45，5440-5447)。Nogawa 等也从蟾酥中分离出其他蟾二烯羟酸内酯化合物，其针对人鼻咽癌(KB)、人白血病(HL-60)、鼠白血病(MH60)、胰腺癌(BXPC3)、乳腺癌(MCF7)，CNS成胶质细胞瘤(SF268)、肺NSC (NCIH460)、结肠癌(KM20L2)和前列腺癌(DU145)细胞系进行试验(J. Nat. Prod. 2001，64，1148-1152)。Ye等通过微生物羟基化作用由蟾毒素制备了新型蟾二烯羟酸内酯化合物。该化合物针对人肝细胞癌Bel-7402、人胃癌BGC-823、人宫颈癌HeLa和人白血病HL-60细胞系进行试验，其中一些示出了比蟾毒素强效的细胞毒性(J. Steroid. Biochem. Mol.Biol. 2004，91，87-98; J. Nat. Prod. 2005，68，626-628)。由于癌症是动物和人死亡的主要原因，所以研究人员一直在努力获得对于癌症患者有效并安全的抗癌疗法。本发明将解决的问题是提供癌症治疗中有用的化合物。
发明内容
一方面，本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或立体异
构体，·
权利要求
1.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或立体异构体
2.根据权利要求I的化合物，其中R3、R5、R6、R14和R15每个独立地选自氢、ORa和OCORa,且其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R3、R5>R6> R14和R15是氢。
4.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R17是取代或未取代的C1-C6烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R17是甲基。
6.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或立体异构体，具有以下式II
7.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R1和R2每个独立地选自氢、卤素、ORa和OCORa,且其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1和R2每个独立地选自氢和卤素。
9.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R4选自氢和ORa，且其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R4是-0H。
11.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R7选自氢、ORa和OCORa，且其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R7是氢。
13.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R8和R9每个独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、ORa和OCORa,且其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。
14.根据权利要求13的化合物，其中R8和R9是取代或未取代的C1-C6烷基。
15.根据前述任何一项权利要求的化合物，其中Rltl选自0Rb、OCORa和=0，且其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基及Rb选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、单糖、二糖和三糖，附加条件是，当Rltl是=0时，与Rltl连接的C原子上无氢。
16.根据权利要求15的化合物，其中Rltl是=0或0Rb，其中Rb是甲基。
17.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R13选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基和CORa,且其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。
18.根据权利要求17的化合物，其中R13选自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基和C0H。
19.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R16选自氢、ORa和OCORa,且其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。
20.根据权利要求19的化合物，其中R16是氢或0H。
21.根据前述任一项权利要求的化合物，其中“-------”线是不存在的，R11和R12每个独立地选自氢、ORa和OCORa,且Ra选自氢和取代或未取代的C1-C6烷基。
22.根据权利要求I至20任一项的化合物，其中“-------”线表示附加键或环氧基，且R11和R12是氢。
23.根据权利要求22的化合物，其中附加键存在于标记“-------”线的位置。
24.根据权利要求22的化合物，其中环氧基存在于标记“-------”线的位置。
25.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或立体异构体，具有以下结构
26.—种药物组合物，其包括根据前述任一项权利要求的化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物或立体异构体，及药学上可接受的载体或稀释剂。
27.根据权利要求I至25任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物或立体异构体，作为药物的用途。
28.根据权利要求27的化合物在治疗癌症中用途。
29.根据权利要求I至25任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物或立体异构体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
30.治疗任何罹患癌症的哺乳动物，特别是人类的方法，其包含向受患癌个体施用治疗有效量的根据权利要求I至25任一项的化合物。
全文摘要
通式I的化合物其中R1-R17和“-------”线在用于癌症治疗中具有多种含义。
文档编号C07J19/00GK102947322SQ201180031259
公开日2013年2月27日 申请日期2011年4月26日 优先权日2010年4月27日
发明者罗杰利奥·费尔南德斯·罗德里格斯, 何塞·费尔南多·雷耶斯·贝尼特斯, 安德烈斯·弗朗西斯切·索洛索, 马里亚德尔卡门·库瓦斯·马昌特 申请人:法马马有限公司