专利名称：制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法
技术领域：
本发明的特征是制备可用于治疗CFTR介导的疾病如囊性纤维化的化合物的方法。
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背景技术：
CFTR是在多种细胞类型(包括吸收性和分泌性上皮细胞)中表达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其中它调节跨膜阴离子流以及其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常有功能对维持电解质在整个身体(包括呼吸道和消化道组织)中的输送是关键的。CFTR由编码蛋白质的大约1480个氨基酸组成，所述蛋白质由跨膜结构域的串联重复序列构成，每个串联重复序列含有6个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。这两种跨膜结构域由一个大的极性调节性(R)-结构域`连接，所述大的极性调节性(R)-结构域带有调节通道活动性和细胞转运的多个磷酸化位点。已经鉴定和测序编码CFTR的基因(参见Gregory, R. J.等人，(1990) Nature 347 382-386 ；Rich, D. P.等人，(1990)Nature 347:358-362)、(Riordan, J. R.等人，(1989)Science 245 :1066-1073)。这种基因中的缺陷引起CFTR中的突变，所述突变导致囊性纤维化(“CF”)，人类中最常见的致命性遗传疾病。在美国，每2，500个婴儿中的大约I个婴儿患有囊性纤维化。在美国总体人口中，高达一千万人携带单拷贝的这种有缺陷的基因，但无明显疾病效应。相反，带有2拷贝CF相关基因的个体遭受CF的使人虚弱和致命的影响，包括慢性肺病。在罹患囊性纤维化的患者中，在呼吸道上皮中内源表达的CFTR中的突变导致减少的顶端阴离子分泌，造成离子和流体输送的不平衡。所导致的阴离子输送的减少促进肺中增强的粘液积累和伴随而来的最终引起CF患者死亡的微生物感染。除呼吸道疾病之外，CF患者通常患有胃肠道问题和胰功能不全，这些病症如果不进行治疗，则导致死亡。此外，大部分患有囊性纤维化的男性不育并且在患有囊性纤维化的女性当中生育力下降。与两个拷贝的CF相关基因的严重影响相反，带有单拷贝CF相关基因的个体显示对霍乱和因腹泻引起的脱水的抵抗力增强-这可能解释CF基因在人口中较高的频率。CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示多种造成疾病的突变(Cutting，G.R.等人，(1990)Nature 346 :366-369 ；Dean,M.等人，(1990)Cell61 :863 :870 ;和 Kerem，B-S.等人，(1989) Science 245:1073-1080 ;Kerem，B-S 等人，(1990) Proc Natl Acad SciUSA 87:8447-8451)。迄今，已经鉴定造成疾病的多于1000种CF基因突变(http://www.genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最流行的突变是苯丙氨酸在CFTR氨基酸序列的位置508处的缺失并且常称作AF508-CFTR。这种突变在大约70%的囊性纤维化病例中出现并且与严重疾病相关。其他突变包括R117H和G551D。残基508在AF508-CFTR中的缺失阻止新生蛋白质正确折叠。这导致突变体蛋白质不能离开ER并输送至质膜。因此，膜中存在的通道的数目远少于在表达野生型CFTR的细胞中所观察到的通道数目。除减少的转运之外，突变还导致有缺陷的通道门控。再者，膜中减少的通道数目和有缺陷的通道门控导致减少的跨上皮阴离子转运，这导致缺损的离子和流体转运。(Quinton, P. Μ. (1990)，FASEB J. 4 :2709-2727)。然而，研究已经显示，膜中数目减少的AF508-CFTR是有功能的，尽管小于野生型CFTR。(Dalemans 等人，(1991), Nature Lond. 354 :526-528 ;Denning 等人，上文；Pasyk和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 :12347-50)。除 Λ F508-CFTR 之外，导致有缺陷的转运、合成和/或通道门控的其他造成疾病的CFTR突变可能被上调或下调以改变阴离子分泌并改变病情进展和/或严重性。虽然除阴离子之外CFTR还转运多种分子，但是，清楚的是，这种作用(转运阴离子)代表跨上皮转运离子和水的重要机制中的一种要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+共转运蛋白、Na+-K+_ATP酶泵和基底侧膜K+通道，它们负责将氯离子摄入细胞。这些要素一起作用以通过它们在细胞内的选择性表达和定位实现跨上皮定向转运。氯离子吸收通过存在于顶端膜上的ENaC和CFTR和细胞基底侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道的协调活动进行。氯离子从细胞腔侧的继发主动转运导致细胞内氯离子的积累，所述氯离子随后可以通过Cl—通道被动地离开细胞，导致向量转运(vectorialtransport)。基底侧表 面上的Na+/2C17K+共转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底侧膜K+通道以及细胞腔侧上的CFTR的安排通过细胞腔侧上的CFTR来协调氯离子的分泌。因为水绝不可能自身主动转运，所它的跨上皮流动依赖于由大流量钠和氯离子流产生的微小跨上皮渗透梯度。如上文讨论，认为AF508-CFTR中残基508的缺失阻止新生蛋白质正确地折叠，导致这种突变体蛋白质不能离开ER并且运输至质膜。因此，不足量的成熟蛋白质存在于质膜上并且上皮组织内的氯离子转运显著地减少。实际上，由ER组织对ABC转运蛋白的缺陷性ER加工的这种细胞现象已经显示不仅是CF疾病而且还是广泛范围的其他独立和遗传疾病的潜在基础。ER组织可能功能异常的两种方式是或者与蛋白质的ER输出的偶联的丧失(从而导致降解)，或者这些缺陷型/错误折叠的蛋白质的ER积累[Aridor M等人,NatureMed. ,5 (7),第 745-751 页(1999) ； Shastry, B. S.等人，Neurochem.1nternational, 43,第1-7 页(2003) ；Rutishauser, J.等人，Swiss Medffkly, 132,第 211-222 页(2002) ；Morello,JP 等人，TIPS, 21,第 466-469 页(2000) ；Bross P.等人，Human Mut. ,14,第 186-198 页(1999)]。(R) -1-(2，2_ 二氟苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戍稀-5-基)-N_(l_(2,3- 二轻丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺在美国公开的专利申请US20090131492(所述公开通过引用方式完整地并入本文)中公开，该化合物作为CFTR活性的调节剂并且因此用于治疗CFTR介导的疾病例如囊性纤维化。然而，仍需要用于制备本文所述的环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的经济的方法。
发明内容
如本文中所述，本发明提供制备可用于治疗CFTR介导的疾病例如囊性纤维化的CFTR矫正剂(corrector)的方法。此类化合物包括(R) _1_ (2，2-二氟苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3- 二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(下文“化合物I”)，其具有以下结构
权利要求
1. 一种用于制备式I化合物的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中环A是稠合的杂环烷基或杂芳基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中环A是
4.根据权利要求1所述的方法，其中X是CN。
5.根据权利要求1所述的方法，其中X是C02Et。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中妒是Cu脂族基团。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中Hal是Br。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述第一有机溶剂是疏质子溶剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第一有机溶剂是甲苯。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中步骤a)是在钯催化剂存在下进行。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中步骤a)是在选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)合钯(0)或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)的钯催化剂存在下进行。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中步骤a)在Pd(dba)2存在下进行。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中步骤a)在约50°C至90°C进行。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中步骤a)在约70°C进行。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述第二有机溶剂是疏质子溶剂。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述第二有机溶剂是二甲基亚砜。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中步骤b)在无机酸存在下进行。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中步骤b)在约55°C至95°C进行。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中步骤b)在约75°C进行。
20.一种用于制备式II化合物的方法
21.根据权利要求20所述的方法，其中在步骤a)中，所述第一有机溶剂是疏质子溶剂。
22.根据权利要求20或21中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，所述第一有机溶剂是甲苯。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，Hal是Br。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，环A是稠合的杂环或杂芳基环。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，环A是
26.根据权利要求20至25中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，X是CN。
27.根据权利要求20至26中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，X是C02Et。
28.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，M是Et。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的方法，其中在式IIC中，环
30.根据权利要求20至29中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，第二溶剂是疏质子溶剂。
31.根据权利要求20至30中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，第二溶剂是二甲基亚砜。
32.根据权利要求20至31中任一项所述的方法，其中在式I中，环A是
33.根据权利要求20至32中任一项所述的方法，其中在步骤c)中，所述碱是无机碱。
34.根据权利要求20至33中任一项所述的方法，其中在式IID中，一个Hal是Cl并且另一个Hal是Br。
35.根据权利要求20至34中任一项所述的方法，其中在步骤d)中，所述碱是NaOH。
36.根据权利要求20至35中任一项所述的方法，其中在步骤d)中，所述酸是HC1。
37.根据权利要求20至36中任一项所述的方法，其中在步骤d)中，与氢氧化物碱的反应在约60°C至100°C发生。
38.根据权利要求20至37中任一项所述的方法，其中在式IIE中，环A
39.根据权利要求20至38中任一项所述的方法，其中在步骤e)中，所述第三有机溶剂是疏质子溶剂。
40.根据权利要求20至39中任一项所述的方法，其中在步骤e)中，所述第三有机溶剂是甲苯。
41.根据权利要求20至40中任一项所述的方法，其中在步骤e)中，所述卤化剂是SOCl20
42.根据权利要求20至41中任一项所述的方法，其中步骤e)在约40°C至80°C发生。
43.根据权利要求20至42中任一项所述的方法，其中在式IIF中，环A是
44.根据权利要求20至43中任一项所述的方法，其中在式II中，环
45.—种制备式III化合物的方法
46.根据权利要求45所述的方法权，其中在式IIIA中，O是I并且R2是F。
47.根据权利要求45或46所述的方法，其中在步骤a)中，所述卤化试剂是N-溴代琥珀酰亚胺。
48.根据权利要求45至47中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，所述第一有机溶剂是疏质子溶剂。
49.根据权利要求45至48中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，所述第一有机溶剂是乙酸乙酯。
50.根据权利要求45至49中任一项所述的方法，其中步骤a)在约2°C至42°C发生。
51.根据权利要求45至50中任一项所述的方法，其中在式IIIB中，O是1，民是？并且Hal是Br。
52.根据权利要求45至51中任一项所述的方法，其中在IIIC中，P是苄基。
53.根据权利要求45至52中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，所述第二有机溶剂是疏质子溶剂。
54.根据权利要求45至53中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，所述第二有机溶剂是甲苯。
55.根据权利要求45至54中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，与式IIIC的化合物的反应在约60°C至100°C发生。
56.根据权利要求45至55中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，还原用氢进行。
57.根据权利要求45至56中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，所述酸是对甲苯磺酸。
58.根据权利要求45至57中任一项所述的方法，其中在式IIID中，O是1，R2是？，他1是Br，^是Tos_，并且P是苄基。
59.根据权利要求45至58中任一项所述的方法，其中在IIIE中，R3是C(CH3) 2CH20 (苄基)。
60.根据权利要求45至59中任一项所述的方法，其中在步骤c)中，所述碱是无机碱。
61.根据权利要求45至60中任一项所述的方法，其中在步骤d)中，所述第三有机溶剂是疏质子溶剂。
62.根据权利要求45至61中任一项所述的方法，其中在步骤d)中，所述第三有机溶剂是乙月青。
63.根据权利要求45至62中任一项所述的方法，其中步骤d)在约60°C至100°C发生。
64.根据权利要求45至63中任一项所述的方法，其中在步骤d)中，所述催化剂是钯催化剂。
65.根据权利要求45至64中任一项所述的方法，其中在步骤d中，所述催化剂选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)合钯(O)、(MeCN)2PdCl2 或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。
66.根据权利要求45至65中任一项所述的方法，其中在步骤d中，所述催化剂是乙酸钯(II)。
67.—种制备式IV的化合物的方法
68.根据权利要求67所述的方法，其中在式IV中，环A是
69.根据权利要求67或68所述的方法权，其中在式IV中，0是I并且R2是F。
70.根据权利要求67至69中任一项所述的方法，其中在IV中，P是苄基。
71.根据权利要求67至70中任一项所述的方法，其中在IV中，R3是任选地被OP取代的(；脂族基团。
72.根据权利要求67至71中任一项所述的方法，其中在IV中，R3是
73.根据权利要求67至72中任一项所述的方法，其中在IV中，R3是
74.根据权利要求67至73中任一项所述的方法，其中在式IV中，环A是
75.根据权利要求67至74中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，所述卤化试剂是N-溴代琥珀酰亚胺。
76.根据权利要求67至75中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，所述第一有机溶剂是疏质子溶剂。
77.根据权利要求67至76中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，所述第一有机溶剂是乙酸乙酯。
78.根据权利要求67至77中任一项所述的方法，其中步骤a)在约2°C至42°C发生。
79.根据权利要求67至78中任一项所述的方法，其中在式IIIB中，o是1，民是？并且Hal是Br。
80.根据权利要求67至79中任一项所述的方法，其中在IIIC中，P是苄基。
81.根据权利要求67至80中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，所述第二有机溶剂是疏质子溶剂。
82.根据权利要求67至81中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，所述第二有机溶剂是甲苯。
83.根据权利要求67至82中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，与式IIIC的化合物的反应在约60°C至100°C发生。
84.根据权利要求67至83中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，用氢进行还原。
85.根据权利要求67至84中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，所述酸是对甲苯磺酸。
86.根据权利要求67至85中任一项所述的方法，其中在式IIIB中，0是1，民是？，他1是Br。是Tos ,并且P是节基。
87.根据权利要求67至86中任一项所述的方法，其中在IIIE中，R3是C(CH3) 2CH20 (苄基)。
88.根据权利要求67至87中任一项所述的方法，其中在步骤c)中，所述碱是无机碱。
89.根据权利要求67至88中任一项所述的方法，其中在步骤d中，所述第三有机溶剂是疏质子溶剂。
90.根据权利要求67至89中任一项所述的方法，其中在步骤d中，所述第三有机溶剂是乙月青。
91.根据权利要求67至90中任一项所述的方法，其中步骤d在约60°C至100°C发生。
92.根据权利要求67至91中任一项所述的方法，其中在步骤d中，所述催化剂是钯催化剂。
93.根据权利要求67至92中任一项所述的方法，其中在步骤d中，所述催化剂选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)合钯(O)、(MeCN)2PdCl2 或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。
94.根据权利要求67至93中任一项所述的方法，其中在步骤d中，所述催化剂是乙酸钯(II)。
95.根据权利要求67至94中任一项所述的方法，其中在步骤e中，环A是
96.根据权利要求67至95中任一项所述的方法，其中在步骤e中，所述第四有机溶剂是疏质子溶剂。
97.根据权利要求67至96中任一项所述的方法，其中在步骤e中，所述第四有机溶剂是二氯甲烷。
98.根据权利要求67至97中任一项所述的方法，其中步骤e在约_20°C至20°C发生。
99.根据权利要求67至98中任一项所述的方法，其中在步骤e中，式II的化合物通过将酸前体卤化来原位地制备并且在不分离的情况下与式III的化合物反应。
100.根据权利要求67至99中任一项所述的方法，还包括从式IV的化合物中除去两个保护基以形成式IVA的化合物
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述保护基通过氢化除去。
102.一种制备化合物I的方法
103.根据权利要求102所述的方法，其中在步骤a)中，所述溴化剂是N-溴代琥珀酰亚胺。
104.根据权利要求102或103所述的方法，其中在步骤b)中，用氢进行还原。
105.根据权利要求102至104中任一项所述的方法，其中在步骤c)中，所述催化剂是钯催化剂。
106.根据权利要求102至105中任一项所述的方法，其中在步骤c)中，所述催化剂选自乙酸钯(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、四(三苯基膦)合钯(O)、(MeCN)2PdCl2 或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。
107.根据权利要求102至106中任一项所述的方法，其中在步骤c)中，所述催化剂是乙酸钯(II)。
108.根据权利要求102至107中任一项所述的方法，其中在步骤d)中，化合物8在不分离的情况下通过将酸前体卤化来原位地制备。
109.根据权利要求102至108中任一项所述的方法，其中在步骤e)中，所述Bn保护基通过氢化除去。
110.式23的化合物
111.根据权利要求110所述的化合物，其中环A是稠合的杂环烷基或杂芳基。
112.根据权利要求110至111中任一项所述的化合物，其中环A是
113.根据权利要求110至112中任一项所述的化合物，其中X是CN。
114.根据权利要求110至113中任一项所述的化合物，其中C02Et。
115.根据权利要求110至114中任一项所述的化合物，其中妒是Cm脂族基团。
116.化合物
117.化合物
全文摘要
本发明的特征是制备可用于治疗CFTR介导的疾病如囊性纤维化的化合物如(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物1)的方法。
文档编号C07D209/12GK103038214SQ201180031319
公开日2013年4月10日 申请日期2011年4月21日 优先权日2010年4月22日
发明者G.J.塔诺里, C.哈里森, B.J.利特勒, P.J.罗斯, R.M.休斯, Y.C.庸, D.A.西塞尔, E.C.李, D.T.贝尔蒙 申请人:弗特克斯药品有限公司