专利名称：5-HT<sub>2C</sub>激动剂的光学活性酸盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢_1Η_3_苯并氮杂与光学活性酸的盐以及包含它们的药物组合物，其具体可用于体重控制。
背景技术：
肥胖是一种危及生命的病症，其中由诸如II型糖尿病、高血压、中风、癌症和胆囊疾病的并发疾病(concomitant disease)引起的患病率和死亡率的风险增加。在西方世界，肥胖已经成为一个主要的健康问题，而在一些第三世界国家也日益成为一个主要问题。肥胖者数量的增加主要是由于对高脂肪含量食物的日益增加的偏爱，而且也因为多数人生活中的活动减少。目前约30%的美国人群被认为是肥胖的。是否将某人归类为超重或者肥胖一般是基于通过将他们的体重(千克_kg)除以其身高的平方(平方米-m2)而计算的体重指数(BMI)来决定。因此，BMI的单位是kg/m2，并可能计算与在生命的每个十年中的最小死亡率相关的BMI范围。在25-30kg/m2范围内的BMI定义为超重，超过30kg/m2的BMI定义为肥胖(参见下表)。表I依照体重指数(BMI)对重量的分类
权利要求
1.盐，其选自: (R)-8-氯-1-甲基-2，3,4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂攻(IS) - (+)-10-樟脑磺酸盐； (R)-8-氯-1-甲基-2，3,4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂 ξ*(半-L-苹果酸盐；(R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氢-1Η-3-苯并氮杂L-谷氨酸盐；(R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂革L-天冬氨酸盐；(R) -8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂半粘酸盐；(R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂i攀L焦谷氨酸盐；(R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂草葡萄糖醛酸盐；和 (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂屮.二 -樟脑酸盐；以及它们的药用溶剂化物和水合物。
2.权利要求1的盐，其是(R)-8-氣-1-甲基_2，3, 4，5_四氧-1H-3-苯并氣杂中.(IS)-(+)-10-樟脑磺酸盐。
3.权利要求2的 盐，其具有包含在约18.25°、约16.45°和约18.57°的以2Θ计的峰的X射线粉末衍射图。
4.权利要求2的盐，其具有基本上如
图1中所示的X射线粉末衍射图。
5.权利要求1的盐，其是(R)-8-氣-1-甲基_2，3，4，5_四氧-1H-3-苯并氣杂:中.半-L-苹果酸盐。
6.权利要求5的盐，其具有包含在约10.84°、约11.7932°和约21.97°的以2Θ计的峰的X射线粉末衍射图。
7.权利要求5的盐，其具有基本上如图4中所示的X射线粉末衍射图。
8.权利要求1的盐，其是(R)-8-氣-1-甲基_2，3，4，5_四氧-1H-3-苯并氣杂i|lL-谷氨酸盐。
9.权利要求8的盐，其具有包含在约25.59°、约17.63°和约21.78°的以2Θ计的峰的X射线粉末衍射图。
10.权利要求8的盐，其具有基本上如图7中所示的X射线粉末衍射图。
11.权利要求1的盐，其是(R)_8_氣-1-甲基_2，3, 4, 5-四氧-1H-3-苯并氣杂.4iL-天冬氨酸盐。
12.权利要求11的盐，其具有包含在约21.22°、约8.49°和约13.40°的以2Θ计的峰的X射线粉末衍射图。
13.权利要求11的盐，其具有基本上如图10中所示的X射线粉末衍射图。
14.权利要求1的盐，其是(R)-8-氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氢-1H-3-苯并氮杂丨丨 .半粘酸盐。
15.权利要求14的盐，其具有包含在约5.06°、约18.60°和约20.92°的以2Θ计的峰的X射线粉末衍射图。
16.权利要求14的盐，具有基本上如图13中所示的X射线粉末衍射图。
17.权利要求1的盐，其是(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1!1-3-苯并氮杂草葡萄糖醛酸盐。
18.权利要求17的盐，其具有包含在约16.46°、约5.59°和约18.40°的以2Θ计的峰的X射线粉末衍射图。
19.权利要求17的盐，其具有基本上如图16中所示的X射线粉末衍射图。
20.权利要求1的盐，其是(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂草焦谷氨酸盐。
21.权利要求20的盐，其具有包含在约6.78°、约18.80°和约16.95°的以2Θ计的峰的X射线粉末衍射图。
22.权利要求20的盐，其具有基本上如图19中所示的X射线粉末衍射图。
23.权利要求1的盐，其是(R)-8-氣-1-甲基_2，3,4，5-四氧-1H-3-苯并氣杂]^二-樟脑酸盐溶剂化物。
24.权利要求23的盐，其具有包含在约15.70°、约15.58°和约17.83°的以2Θ计的峰的X射线粉末衍射图。
25.权利要求23的盐，其具有基本上如图22中所示的X射线粉末衍射图。
26.药物组合物，其包含权利要求1至25中任一项的盐以及药用载体。
27.制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1至25中任一项的盐与药用载体混合。
28.用于体重控制的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的权利要求1至25中任一项的盐或者权利要求26的药物组合物。
29.权利要求28的方法，其中所述体重控制包括下述的一种或多种:体重减轻、保持体重减轻、食物消耗减少、进食相关饱腹感增加、进食前的饥饿感减少，以及进食中食物摄取减少。
30.权利要求28或29的方法,其用作饮食和运动的辅助。
31.权利要求28至30中任一项的方法，其中需要体重控制的个体选自: 初始体重指数> 30kg/m2的肥胖患者； 存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数> 27kg/m2的超重患者；以及存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数> 27kg/m2的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自:高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
32.权利要求28至31中任一项的方法，其还包括向所述个体给予第二抗肥胖药物。
33.权利要求32的方法，其中所述第二抗肥胖药物选自:对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
34.权利要求28至33中任一项的方法，其还包括向所述个体给予抗糖尿病药物。
35.权利要求34的方法，其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。
36.权利要求1至25中任一项的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
37.权利要求36的用途，其中所述体重控制包括下述的一种或多种:体重减轻、保持体重减轻、食物消耗减少、进食相关饱腹感增加、进食前的饥饿感减少，以及进食中食物摄取减少。
38.权利要求36或37的用途，其中所述药物用作饮食和运动的辅助。
39.权利要求36至38中任一项的用途，其中需要体重控制的个体选自: 初始体重指数> 30kg/m2的肥胖患者； 存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数> 27kg/m2的超重患者；以及存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数> 27kg/m2的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自:高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
40.权利要求36至39中任一项的用途，其中所述药物与第二抗肥胖药物组合使用。
41.权利要求40的用途，其中所述第二抗肥胖药物选自:对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
42.权利要求36至41中任一项的用途，其中所述药物与抗糖尿病药物组合使用；其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。
43.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求58的药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的 方法中。
44.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用于体重控制的方法中。
45.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用于体重控制的方法中；其中所述体重控制包括下述的一种或多种:体重减轻、保持体重减轻、食物消耗减少、进食相关饱腹感增加、进食前的饥饿感减少，以及进食中食物摄取减少。
46.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用作用于体重控制的饮食和运动的辅助。
47.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用于体重控制的方法中；其中需要体重控制的个体选自: 初始体重指数> 30kg/m2的肥胖患者； 存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数> 27kg/m2的超重患者；以及存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数> 27kg/m2的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自:高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
48.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用于与第二抗肥胖药物组合的体重控制方法中。
49.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用于与选自下述的第二抗肥胖药物组合的体重控制方法中:对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
50.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用于与抗糖尿病药物组合的体重控制方法中；其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。
全文摘要
本申请披露了8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂与光学活性酸的盐以及包含它们的药物组合物，其尤其可用于体重控制。
文档编号C07D223/16GK103189359SQ201180052813
公开日2013年7月3日 申请日期2011年8月31日 优先权日2010年9月1日
发明者A.C.布莱克本, W.L.贝茨三世, J.K.鲁特, 单芸, A.西弗里纳, S.斯特恩 申请人:艾尼纳制药公司