吩噻嗪二胺鎓盐和其用途
【专利摘要】本发明涉及通式（I）的化合物和其医药上可接受的盐：其中：R1和R9中的每一个独立地选自：-H、C1-4烷基、C2-4烯基和卤代C1-4烷基；R3NA和R3NB中的每一个独立地选自：-H、C1-4烷基、C2-4烯基和卤代C1-4烷基；R7NA和R7NB中的每一个独立地选自：-H、C1-4烷基、C2-4烯基和卤代C1-4烷基；且其中：RA和RB中的每一个独立地选自：C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C6-10芳基；或RA与RB连接以形成选自以下的组：C1-6亚烷基和C6-10亚芳基；它们可用于治疗例如阿尔茨海默氏病。在其它方面，本发明还涉及3,7-二氨基-10H-吩噻嗪鎓盐的新颖调配物。
【专利说明】吩噻嗪二胺鐺盐和其用途
【技术领域】
[0001]本发明大体上涉及吩噻嗪(phenothiazine)化合物、特别是某些吩噻嗪二胺鐵盐领域，包括其用途和调配物。在一些实施例中，本发明涉及诸如N，N，N’，N’ -四甲基-10H-吩噻嗪-3，7-二胺等二氨基吩噻嗪化合物的双(磺酸)盐。本发明化合物例如可用于治疗τ蛋白病变，例如阿尔茨海默氏病(AD)。
【背景技术】
[0002]本文引用了许多专利和出版物，以便更全面地描述和公开本发明和本发明所涉及的技术的最新水平。这些参考文献中的每一个的全部内容均以引用方式并入本发明内，并入程度就如同特别地且个别地指示每一个别参考文献均以引用方式并入一般。
[0003]在包括随附的权利要求书在内的整个本说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”和变化形式例如“包含”应理解为暗指包括所述的整体、或整体的步骤或组、或步骤，但并不排除任何其它的整体、或整体的步骤或组、或步骤。
[0004]必须注意的是，除非上下文另有明确规定，否则如说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一”及“所述”包括复数个提及物。如此一来，例如所提及的“一医药载体”包括两种或两种以上所述载体的混合物，诸如此类。
[0005]在本文中范围经常表示为从“约” 一个特定值和/或到“约”另一特定值。当表示这样的范围时，另一实施例包括从所述一个特定值和/或到所述另一特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表 示为近似值时，应理解，所述特定值形成另一实施例。
[0006]本文中的任何小标题只是出于方便的目的包括在内，且不应当将其视为以任何方式限制本发明。
[0007]痴呆病况的特征通常在于受影响患者的脑中细胞内和/或细胞外的蛋白质结构沉积物的逐步积聚，例如淀粉样斑块和神经元纤维缠结(NFT)。这些病灶的出现主要与病理性神经元纤维变性和脑萎缩症以及认知损害相关(参见例如木卡托瓦-拉丁斯卡.E.B (Mukaetova-Ladinska, E.B.)等，2000,美国病理学杂志(Am.J.Pathol.),第 157卷，第2期，第623-636页)。
[0008]在阿尔茨海默氏病中，神经炎斑块和NFT 二者都含有成对螺旋细丝(PHF)，其主要组分是微管相关蛋白τ (参见例如威兹奇克(Wischik)等，1988，美国国家科学院院刊(PNAS USA)，第85卷，第4506-4510页)。斑块还含有衍生自淀粉样前体蛋白(APP)异常处理的细胞外β_淀粉样原纤维(参见例如康(Kang)等，1987,自然(Nature),第325卷，第733页)。威兹奇克等的文章(‘阿尔茨海默氏病神经生物学’，第2版，2000，道伯恩.D(Dawbarn，D.)和艾伦.S.J(Allen, S.J.)编辑，分子与细胞神经生物学系列，生物科学出版社，牛津)详细地论述了 τ蛋白质在神经变性痴呆的发病机理中的推定作用。中额叶皮质中正常形式的τ的损失、病理性PHF的积聚和突触的损失全部与相关认知损害相关。此外，突触的损失和锥体细胞的损失二者都与τ-反应性神经元纤维病理的形态测定的测量结果相关联，所述τ-反应性神经元纤维病理在分子水平上平行于阿尔茨海默氏病中从可溶性形式到多聚化形式(即，PHF)的τ蛋白质池的几乎完全的再分布。
[0009]τ以选择性剪接亚型存在，所述亚型含有对应于微管结合域的重复序列的3个或4个拷贝(参见例如格德特,(GoedertM.)等，1989，欧洲分子生物学组织杂志(EMB0J.)，第8卷，第393-399页；格德特.M等，1989，神经元(Neuron)，第3卷，第519-526页)。PHF中的τ经蛋白质水解处理成核心域(参见例如威兹奇克.0M等，1988，美国国家科学院院刊，第85卷，第4884-4888页；威兹奇克等，1988，美国国家科学院院刊，第85卷，第4506-4510页；诺瓦克.M (Novak, Μ.)等，1993，欧洲分子生物学组织杂志，第12卷，第365-370页)，所述核心域是由重复域的移相形式构成；只有三个重复参与稳定的τ - τ相互作用(参见例如杰克斯.RCJakes，R.)等，1991，欧洲分子生物学组织杂志，第10卷，第2725-2729页)。一旦形成，PHF样τ聚集物便充当进一步捕获用种子并且提供用于蛋白质水解加工全长τ蛋白质的模板(参见例如威兹奇克等，1996，美国国家科学院院刊，第93卷，第 11213-11218 页)。
[0010]在并入PHF中的τ的重复域中观察到的相移表明，重复域在并入细丝期间经历了诱导的构象变化。在AD期间，设想此构象变化可能通过τ结合到病理性基质(例如受损或突变膜蛋白)来开始(参见例如威兹奇克.0M等，1997，“微管相关蛋白:在疾病中的修饰”，阿维拉.J(Avila, J.)、勃兰特.R(Brandt, R.)和科西卡.K.S(Kosik, K.S.)编辑(哈伍德(Harwood)学术出版社，阿姆斯特丹)第185-241页)。
[0011]在PHF的形成和积聚过程中，它们首先可能由早期的τ低聚物在细胞质内组装而形成非晶形聚集物，所述早期的τ低聚物在PHF组装之前或在PHF组装过程中被截短(参见例如米娜.R(Mena, R.)等，1995,神经病理学报(Acta Neuropathol.),第89卷,第50-56页；米娜.R等，1996，神经`病理学报，第91卷，第633-641页)。然后这些细丝继续形成经典的细胞内NFT。在此状态下，PHF由截短的τ的核心和含有全长τ的绒毛状外被组成(参见例如威兹奇克等，1996，美国国家科学院院刊，第93卷，第11213-11218页)。组装过程以指数进行，消耗正常功能τ的细胞池并且诱导新τ合成以弥补亏损(参见例如赖.R.Y.K (Lai, R.Y.K.)等，1995,衰老神经生物学(Neurobiology of ASeing),第 16卷，第3期，第433-445页)。最后，神经元的功能损害进行到细胞死亡的程度，留下细胞外NFT0细胞死亡与细胞外NFT的数量高度关联(参见例如威兹奇克等，‘阿尔茨海默氏病神经生物学’，第2版，2000，道伯恩.D和艾伦.S.J编辑，分子与细胞神经生物学系列，生物科学出版社，牛津)。当缠结被挤出到细胞外空间时，发生神经元的绒毛状外被的进行性损失，同时相应地损失N端τ免疫反应性,但保留与PHF核心相关的τ免疫反应性(参见例如邦达尔夫.W(Bondareff, W.)等，1994,神经病理与实验神经科学杂志(J.Neuropath.Exper.Neurol.),第 53 卷，第 2 期，第 158-164 页)。
[0012]二氨基吩_嗪化合物
[0013]氯化甲基息奥口宁(Methylthioninium Chloride) (MTC)(还称为亚甲基蓝(MB);氯化甲基硫堇(thionine);氯化四甲基硫堇；3，7-双(二甲基氨基)吩噻嗪_5_鎗氯化物；C.1.碱性蓝9 ;氯化四甲基硫堇；3,7_双(二甲基氨基)吩噻口宁(phenazathionium)氯化物；瑞士蓝(Swiss blue) ；C.1.52015 ；C.1.溶剂蓝 8 ;苯胺紫 jPUrolene Blue?)是低分
子量(319.86)、水溶性、具有下式的三环有机化合物:
[0014]
【权利要求】
1.一种化合物，选自通式(I)的化合物和其医药上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Ra和Rb中的每一个独立地为Cy烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，Ra和Rb中的每一个独立地为甲基。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中，R1和R9中的每一个独立地为-H。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中，R3na和R3nb中的每一个独立地为。卜4烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R3na和R3nb中的每一个独立地为甲基。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中，R7na和R7nb中的每一个独立地为。卜4烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R?和R?b中的每一个独立地为甲基。
9.根据权利要求1所述的化合物，具有下式:
10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，呈结晶形式。
11.根据权利要求9所述的化合物，呈结晶形式，具有如图11-16所表示的晶体结构。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物，呈大体上纯化的形式。
13.—种组合物，包含根据权利要求1到12中任一项的化合物和医药上可接受的载体或稀释剂。
14.一种制备医药组合物的方法，包含混合根据权利要求1到12中任一项所述的化合物与医药上可接受的载体或稀释剂。
15.根据权利要求13所述的医药组合物，为固体剂型，包含根据权利要求1到12中任一项所述的化合物和至少一种适于干式压缩的稀释剂。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述固体剂型通过直接压缩产生。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述固体剂型通过干式造粒产生。
18.根据权利要求15到17中任一项所述的组合物，其中，所述固体剂型以在30分钟内至少80%的程度溶解，这由美国药典(USP)总章〈711〉中所定义的标准药典法所评估。
19.根据权利要求15到18中任一项所述的组合物，其中，所述至少一种稀释剂选自:微晶纤维素；乳糖；甘露醇；钙盐，例如磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙；和糖，例如乳糖、蔗糖、右旋糖和麦芽糖糊精。
20.根 据权利要求15到19中任一项所述的组合物，进一步包含至少一种崩解剂。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述崩解剂选自交联的聚乙烯基吡咯烷酮(交聚维酮)、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠(可斯卡麦勒斯钠)或预胶凝淀粉。
22.根据权利要求15到21中任一项所述的组合物，其中，所述固体剂型是经膜包衣的。
23.根据权利要求15到22中任一项所述组合物，进一步包含pKl大于1.5的酸。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中，所述酸选自马来酸、磷酸、抗坏血酸、山梨酸、天冬氨酸和唾液酸。
25.根据权利要求23或24所述的组合物，进一步包含选自甘露醇、纤维质材料、淀粉或其混合物的载体。
26.根据权利要求15到25中任一项所述的组合物，特征在于，所述组合物包含粒子，超过10%的所述粒子具有大于10微米的大小。
27.根据权利要求15到25中任一项所述的组合物，包含粒子形状、抵制水的载体，例如Elcema TM、乙基纤维素、甘露醇或淀粉1500TM。
28.一种自由流动的粘着粉末，包含根据权利要求1到12中任一项所述的化合物和至少一种适于干式压缩的稀释剂和任选地一种或多种其它赋形剂，所述粉末能够压缩成固体剂型。
29.根据权利要求14所述的制造医药组合物方法，所述方法包含干式压缩紧密的粉末混合物，所述紧密的粉末混合物包含根据权利要求1到12中任一项所述的化合物与至少一种适于干式压缩的稀释剂和任选地一种或多种其它赋形剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述方法包含直接压缩工艺，其中，将所述化合物、至少一种稀释剂和任选赋形剂以固体微粒形式掺和在一起以产生所述紧密混合物，然后使用压片机压缩。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述至少一种稀释剂选自微晶纤维素；乳糖；甘露醇；钙盐，例如磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙；和糖，例如乳糖、蔗糖、右旋糖和麦芽糖糊不目ο
32.根据权利要求30所述的方法，其中，所述至少一种稀释剂是通过一种或多种赋形剂的湿式造粒制备的造粒产物。
33.根据权利要求32所述的方法，包含使用造粒流体将一种或多种赋形剂制成湿团块然后干燥以形成所述造粒产物的步骤。
34.根据权利要求29所述的方法，其中，所述方法包含干式造粒工艺，其中，使所述化合物、至少一种稀释剂和任选赋形剂形成为压缩团块、研磨然后使用压片机压缩。
35.根据权利要求28到33中任一项所述的方法，进一步包含向所得片剂施加膜包衣的步骤。
36.根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物，用于通过疗法来治疗或预防人类或动物体的方法中。
37.根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物，用于治疗或预防蛋白质聚集疾病的方法中。
38.根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物，用于治疗或预防τ蛋白病变的方法中。
39.根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物，用于治疗或预防以下疾病的方法中:阿尔茨海默氏病(AD)、皮克氏病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞痴呆(FTD)、连锁于17号染色体的伴帕金森症的FTD (FTDP17)、额颞叶变性(FTLD)综合征；脱抑制-痴呆-帕金森症-肌萎缩复合症(DDPAC)、苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)、关岛-ALS综合征、苍白球黑质吕伊斯体变性(PNLD)、皮质-基底节变性(CBD)、嗜银颗粒性痴呆(AgD)、拳击员痴呆(DP)或慢性创伤性脑病变(CTE)、唐氏综合征(DS)、路易体痴呆(DLB)、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、MC1、C型尼曼-皮克病(NPC)、B型圣菲利波综合征(或粘多糖累积病III B (MPS III B))、或肌强直性营养不良(DM)、DMl或DM2。
40.根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物，用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法中。
41.根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物，用于治疗或预防帕金森氏病的方法中。
42.根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物，用于治疗或预防PSP、ALS或FTLD的方法中。
43.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物或组合物，用于治疗或预防以下疾病的方法中:亨廷顿氏病或其他多聚谷氨酰胺疾病，例如脊髓延髓肌肉萎缩症(肯尼迪病)、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩症或脊髓小脑共济失调。
44.根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物，用于治疗或预防皮肤癌或黑色素瘤；或病毒性、细菌性或原生动物性疾病状况的方法中。
45.根据权利要求44所述的供使用的化合物或组合物，其中所述病毒性、细菌性或原生动物性疾病选自C型肝炎、HIV、西尼罗病毒(WNV)和疟疾。
46.一种根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物用于制造用以治疗或预防蛋白质聚集疾病的药剂的用途。
47.一种根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物用于制造用以治疗或预防τ蛋白病变的药剂的用途。
48.一种根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物用于制造用以治疗或预防以下疾病的药剂的用途:阿尔茨海默氏病(AD)、皮克氏病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞痴呆(FTD)、连锁于17号染色体的伴帕金森症的FTD (FTDP17)、额颞叶变性(FTLD)综合征、脱抑制-痴呆-帕金森症-肌萎缩复合症(DDPAC)、苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)、关岛-ALS综合征、苍白球黑质吕伊斯体变性(PNLD)、皮质-基底节变性(CBD)、嗜银颗粒性痴呆(AgD )、拳击员痴呆(DP )或慢性创伤性脑病变(CTE )、唐氏综合征(DS )、路易体痴呆(DLB)、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、MC1、C型尼曼-皮克病(NPC)、B型圣菲利波综合征(或粘多糖累积病III B)、或肌强直性营养不良(DM)、DMl或DM2。
49.一种根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物用于制造用以治疗或预防阿尔茨海默氏病的药剂的用途。
50.一种根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物用于制造用以治疗或预防帕金森氏病的药剂的用途。
51.一种根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物用于制造用以治疗或预防PSP、ALS或FTLD的药剂的用途。
52.一种根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物用于制造用以治疗或预防以下疾病的药剂的用途:亨廷顿氏病或其他多聚谷氨酰胺疾病，例如脊髓延髓肌肉萎缩症(肯尼迪病)、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩症或脊髓小脑共济失调。
53.一种根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物用于制造用以治疗或预防皮肤癌或黑色素瘤；或病毒性、细菌性或原生动物性疾病状况的药剂的用途。
54.根据权利要求53所述的用途，其中，所述病毒性、细菌性或原生动物性疾病选自C型肝炎、HIV、西尼罗病毒(WNV)和疟疾。
55.一种治疗或预防受试者的蛋白质聚集疾病的方法，包含向所述受试者给予预防或治疗有效量的根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物。
56.一种治疗或预防受试者的τ蛋白病变的方法，包含向所述受试者给予预防或治疗有效量的根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物。
57.一种治疗或预防受试者的阿尔茨海默氏病的方法，包含向所述受试者给予预防或治疗有效量的根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物。
58.一种治疗或预防受试者的帕金森氏病的方法，包含向所述受试者给予预防或治疗有效量的根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物。
59.一种治疗或预防受试者的PSP、ALS或FTLD的方法，包含向所述受试者给予预防或治疗有效量的根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物。
60.一种治疗或预防受试者的亨廷顿氏病或例如脊髓延髓肌肉萎缩症(肯尼迪病)、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩症或脊髓小脑共济失调的其他多聚谷氨酰胺疾病的方法，包含向所述受试者给予预防或治疗有效量的根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物。
61.一种治疗或预防受试者的皮肤癌或黑色素瘤；或病毒性、细菌性或原生动物性疾病的方法，包含向所述受试者给予预防或治疗有效量的根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，所述病毒性、细菌性或原生动物性疾病选自C型肝炎、HIV、西尼罗病毒(WNV)和疟疾。
63.一种逆转和/或抑制蛋白质聚集的方法，包含使所述蛋白质与有效量的根据权利要求I到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物接触。
64.一种逆转和/或抑制哺乳动物脑中蛋白质聚集的方法，所述聚集与疾病状态相关，治疗方法包含向所述需要所述治疗的哺乳动物给予预防或治疗有效量的根据权利要求1到12或15到27中任一项所述的化合物或组合物的步骤。
65.—种使试样中的病原体失活的方法，包含将根据权利要求1到12中任一项所述的化合物引入所述试样中，然后使所述试样暴露于光的步骤。
66.一种由N-被保护的3，7- 二氨基-1OH-吩噻嗪制备根据权利要求1到12中任一项所述的化合物的方法，包含以下步骤: 环氨基脱保护(DP);和 盐形成(SF)。
67.根据权利要求66所述的方法，其中，所述N-被保护的3，7-二氨基-10H-吩噻嗪是式(II)的化合物:
68.根据权利要求67所述的方法，其中，Rprot是酰基。
69.根据权利要求66到68中任一项所述的方法，其中，环氨基脱保护(DP)和盐形成(SF)同时进行。
70.根据权利要求69所述的方法，其中，环氨基脱保护(DP)和盐形成(SF)包含用至少一种磺酸处理所述N-被保护的3，7- 二氨基-10H-吩噻嗪。
71.根据权利要求70所述的方法，其中，环氨基脱保护(DP)和盐形成(SF)包含在有机溶剂中用甲磺酸和水处理所述N-被保护的3，7- 二氨基-10H-吩噻嗪，以产生所述双(甲磺酸)盐。
【文档编号】C07D279/20GK103649061SQ201180070054
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2011年8月15日 优先权日:2011年2月11日
【发明者】科林·马歇尔, 斯科特·克鲁纳斯, 约翰·默文·大卫·斯托里, 詹姆斯·彼得·辛克莱尔, 托马斯·克雷文·巴德雷, 奥莎姆·伊斯哈格, 迈克尔·辛普森, 克雷格·威廉姆森, 巴里·艾伦·伍德, 克劳德·米歇尔·维奇克, 查尔斯·罗伯特·哈林顿, 珍妮特·伊丽莎白·里卡德, 大卫·霍斯利, 骆吟诗, 卡拉尔·阿哈默德·卡恩 申请人:维斯塔实验室有限公司