专利名称：氟取代雷公藤内酯衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及天然药物活性成分的结构改造及活性研究，具体涉及氟取代雷公藤内酯衍生物及制备方法和治疗增生性肿瘤疾病的研究。
背景技术：
雷公藤，俗名断肠草，系卫矛科(Celastraceae)雷公藤属木质藤本植物，是我国具有的资源比较丰富的一种植物。雷公藤属(Tripterygium)植物有四种，即雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook f.)、昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum Levl.Hutch)、东北雷公藤(黑蔓)(Tripterygium regelii Sprague et Takeda)和苍山雷公藤(Tripterygium forretiiDicls),在我国均有分布。雷公藤最早收载于《神农本草经》,其主要化学成分有二萜、三萜、倍半萜、生物碱等，至今已从雷公藤属植物中分离出化合物近200种。近二十年来的研究表明它具有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等多种活性。雷公藤植物在民间用于治疗肿瘤 已有多年历史，其中活性成分之一是雷公藤内酯醇。雷公藤内酯醇除了已得到广泛的抗肿瘤作用研究外，还曾经进入临床试验，用于治疗白血病，但雷公藤内酯醇较大的毒副作用，过于狭窄的治疗窗口，限制了其在临床中应用。以往对雷公藤内酯醇的结构改造大多局限在水溶性基团的引进上，主体结构上并无根本性改动。当这类前药进入体内后，通过水解或代谢后仍然转变为雷公藤内酯醇在体内发挥药效作用，这就决定了它们不可能从根本上改善雷公藤内酯醇的毒副作用。同时在对雷公藤内酯醇C14-位进行改造时发现，该位置的基团构型对于化合物活性的影响十分显著，光学异构体的问题给合成及分离工作增加了很大的难度。本发明的重点在于对雷公藤内酯醇构效关系的研究，对其结构进行了不同于现有技术的改造和修饰，获得了一批新型结构的雷公藤内酯衍生物，从而完成了本发明。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一在于针对现有雷公藤内酯醇所存在的问题而在雷公藤内酯醇C5-位引入羟基，C14-位引入氟原子，形成一批氟取代雷公藤内酯衍生物。本发明所要解决的技术问题之二在于提供一种以5-羟基-14-氟基雷公藤内酯醇为基本结构的氟取代雷公藤内酯衍生物的制备方法。本发明所要解决的技术问题之三在于通过以5-羟基-14-氟基雷公藤内酯醇为基本结构的氟取代雷公藤内酯衍生物的药理毒理实验研究，发现其对于肿瘤疾病，尤其是生殖系统的肿瘤具有良好的治疗作用，具有高效、低毒，与传统细胞毒抗肿瘤药物无交叉抗药性的特点，具有很好的用于治疗肿瘤等增生性疾病的开发前景。本发明提供的氟取代雷公藤内酯衍生物是通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或水合物或它们的光学异构体:
权利要求
1.通式(I)所示氟取代雷公藤内酯衍生物或其药学上可接受的盐或水合物或它们的光学异构体:
2.如权利要求1所述的氟取代雷公藤内酯衍生物，其中OH为a(R)构型，F为a (S)构型，即如下通式(I a)所示化合物:
3.如权利要求1所述的氟取代雷公藤内酯衍生物，其中OH为a(R)构型，F为β (R)构型，即如下通式(I b)所示化合物:
4.一种制备权利要求2所述的氟取代雷公藤内酯衍生物的方法，其特征在于，通式(Ia)所示化合物由以下步骤制备而成: 步骤1:氮气保护下，向溶有通式(I)雷公藤内酯醇的干燥二氯甲烷溶液加入(二乙基氨基)三氟化硫将通式⑴雷公藤内酯醇的14-位羟基转化为氟得到通式(2)(14S) -14-氟-雷公藤内酯； 步骤2:将步骤I制备的通式(2) (14S)-14-氟-雷公藤内酯溶解于干燥的二氧六环溶液中，加入二氧化硒在通式(2) (14S)-14-氟-雷公藤内酯的5-位引入羟基而得到通式(Ia)所示化合物；具体反应式如下:
5.一种制备权利要求3所述的氟取代雷公藤内酯衍生物的方法，其特征在于，通式(Ib)所示化合物由以下步骤制备而成:由以下步骤组成: 步骤1:将通式(4)的雷公藤内酯酮溶解于有机溶液中，加入化学还原剂转化为通式(5)的表雷公藤内酯醇； 步骤2:氮气保护下，向溶有通式(5)的表雷公藤内酯醇的干燥二氯甲烷溶液加入(二乙基氨基)三氟化硫将通式(5)的表雷公藤内酯醇的14-位羟基转化为氟得到通式(6)的(14R)-14-氟-雷公藤内酯； 步骤3:将步骤:2制备的通式(6)的(14R)-14-氟-雷公藤内酯溶解于干燥的二氧六环溶液中，加入二氧化硒在通式出)的(14R)-14-氟-雷公藤内酯的5-位引入羟基而得到通式(Ib)所示化合物；具体反应式如下:
6.权利要求1或2所述的氟取代雷公藤内酯衍生物在制备用于治疗癌症、以及与癌症相关疾病的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其中所述癌症为肾癌，乳腺癌，肺癌，恶性黑色素瘤，结肠癌，前列腺癌或卵巢癌。
全文摘要
本发明公开了一种通式(I)所示氟取代雷公藤内酯衍生物或其药学上可接受的盐或水合物或它们的光学异构体，其中连接OH，F的——可代表或者本发明还公开了其制备方法和在制备用于治疗癌症、以及与癌症相关疾病的药物中的应用。
文档编号C07D493/22GK103204861SQ20121000894
公开日2013年7月17日 申请日期2012年1月12日 优先权日2012年1月12日
发明者樊兴, 秦继红 申请人:上海汇伦生命科技有限公司