专利名称：2-氨基噻唑-4-酰胺类衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种2-氨基噻唑-4-酰胺类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术：
肿瘤是一种常见病、多发病，癌症已经严重威胁人类的健康和生命，传统的手术，化疗和放疗等结合，成功的提高了恶性肿瘤的治愈率，但是会带来副作用以及产生耐药性。现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解得越来越深入，使得对肿瘤的特异性分子靶点设计出新的、副作用小、耐药性低的抗肿瘤药物成为可能。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases, PTK)是细胞信号转导过程中极为重要的物质，它的过度表达会激活其下游信号通路，从而导致细胞增殖、分化、迁移，最终导致肿瘤的形成。针对酪氨酸激酶VEGFR为靶点的FDA批准上市药物已经出现，例如Sunitinib (2006), Vandetanib (2011)等。临床前研究发现将酪氨酸激酶VEGFR抑制剂和ΡΙ3Κ抑制剂联合使用能克服副作用、耐药性，起到较好的治疗效果，因此针对酪氨酸激酶VEGFR和ΡΙ3Κ设计多靶点抑制剂有望得到疗效更好的药物。
发明内容
本发明的目的是提供2-氨基噻唑-4-酰胺类衍生物及其制备方法。
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本发明所提供的2-氨基噻唑-4-酰胺类衍生物，其结构通式如式I所示:
权利要求
1.结构通式如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物:
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其特征在于:所述R1为苯环上多取代的基团，其中多取代是指2，4-双取代、2，5-双取代、2，6-双取代、3,4-双取代、3，5-双取代；或者2，4，6-三取代、3，4，5-三取代；或者2，3，5，6-四取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其特征在于:所述式I中，所述R1为氢、2-氟、2-氯、2-溴、2-甲基、2-甲氧基、2-氰基、2-三氟甲基、3_氣、3_氣、3_漠、3_甲基、3_甲氧基、3_氛基、3_ 二氣甲基、4_氣、4_氣、4_漠、4_甲基、4_甲氧基、4_氛基、4_二氣甲基、2, 5- 二氣、3, 5- 二氣、2,6- 二氣、2,4- 二氣、3,4-二氣、3,5_ 二- 二氣甲基、3,4, 5- 二氣、3,4, 5- 二氣、2-氣-6-氣、3, 5- 二甲氧基、2,4,6- 二甲氧基、3，4，5-三甲氧基、2，4，6-三甲基或2，3，5，6-四甲基。
4.制备权利要求1中式I所示化合物的方法，包括下述步骤: 1)使式II所示化合物与式III所示化合物反应得到式IV所示化合物，然后在碱性条件下水解得到式V所示化合物；
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于:步骤I)中所述反应的反应介质为丙酮或者四氢呋喃；所述反应的反应温度为0°c至室温，反应时间为8-12小时；所述碱性条件由1-1.5M氢氧化钠的水-乙醇混合溶液提供，其中，水与乙醇的体积比为(2-4): (6-8)，优选体积比为3: 7。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于:步骤2)中所述缩合剂由1-羟基苯并三唑、1-乙基-3(3- 二甲基丙胺)碳二亚胺和N，N- 二异丙基乙胺盐酸盐组成，三者摩尔比依次为1: (I 1.5): (3 4)，具体摩尔比为1:1: 3 ;所述缩合反应的反应温度为室温，反应时间为12-24小时；所述缩合反应的反应介质为四氢呋喃。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物在下述方法的应用:1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用；3)在制备抗自由基药物中的应用4)在制备抗炎药物中的应用；5)在制备抗病毒药物中的应用；6)在制备抗心血管疾病药物中的应用；7)在制备调节免疫力药物中的应用；8)在制备抗多药耐药性的药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞，所述癌细胞具体为肝癌细胞或乳腺癌细胞； 所述肿瘤为癌；所述癌具体为肝癌或乳腺癌。
9.一种药物，其活性成分为权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物；所述药物为I)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；2)预防和/或治疗肿瘤的药物；3)抗自由基药物；4)抗炎药物；5)抗病毒药物；6)抗心血管疾病药物；7)调节免疫力的药物；8)抗多药耐药性的药物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于:所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞，所述癌细 胞具体为肝癌细胞或乳腺癌细胞； 所述肿瘤为癌；所述癌具体为肝癌或乳腺癌。
全文摘要
本发明公开了一种2-氨基噻唑-4-酰胺类衍生物及其制备方法与应用。所述化合物的结构式如式I所示，式I中，R1为H，或R1为苯环上单取代或多取代的下述基团中的一种或多种氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、硝基、氨基、三氟甲基和氰基；R2为-CH2-、-CO-、-NHCO-或-S02-；R3为C或N；R4为C、N、O或S；R5为C或N；R6为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、巯基、氨基、甲氨基、乙氨基、吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、乙基哌嗪、苄基哌嗪、对甲氧基苄基哌嗪或对氯苄基哌嗪；R7为-H、-F、-Cl、-Br、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3或-CONHCH2CH3；n为0或1或2。本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。(式I)
文档编号C07D277/38GK103204824SQ20121000871
公开日2013年7月17日 申请日期2012年1月12日 优先权日2012年1月12日
发明者蒋宇扬, 丁怀伟, 张存龙, 谭春燕 申请人:清华大学深圳研究生院