专利名称：缬沙坦的多晶型及其制备方法
技术领域：
本发明属药物化学技术领域，具体涉及缬沙坦的两种新晶型E型和F型及其制备方法。
背景技术：
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、 机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段。制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如 X-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、 TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。缬沙坦(Valsartan)的化学名为:⑶-N-(I-戊酰基)_N_[ [2’_(1H-四唑_5_基)-4-基]甲基]-L-缬氨酸，其化学结构式如下
权利要求
1.一种缬沙坦的E晶型，其特征在于，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在约 9. 46，10. 86，11. 78，14. 00，15. 24，16. 20，16. 82，17. 80，18. 72，19. 34，20. 16，20. 72，21. 50， 21. 74,22. 12,23. 06,24. 26,24. 76,25. 20,26. 48,27. 08,27. 70,28. 70,30. 06，31. 20，32. 64，33. 96，35. 38，39. 18。具有特征峰。
2.根据权利要求I所述的E晶型，其特征在于，差示扫描量热分析在约140.2°C有特征吸热峰。
3.根据权利要求I所述的E晶型的制备方法，其特征是该方法包括如下步骤(1)混悬在室温至溶剂沸点温度条件下，将缬沙坦与溶剂混悬；(2)搅拌将上述混悬液用磁力搅拌子搅拌，转速为60-600rpm,搅拌时间为2_5天；(3)烘干将上述混悬液过滤，用溶剂洗涤后，于室温至100°C常压或减压烘干即得E型缬沙坦结晶。
4.根据权利要求3所述的E晶型的制备方法，其中所述与缬沙坦配成混悬液所用的溶剂为选自乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、正己烷、正庚烷、石油醚和甲苯中的一种或多种。
5.一种缬沙坦的乙醇合物F晶型，其特征在于，以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在约8. 22,8. 80,9. 80，11. 14，11. 98，12. 42，14. 22，14. 52，14. 94. 15. 86，16. 94，17. 34， 18. 00，18. 60，19. 30，19. 70,21. 08,22. 60,23. 02,23. 80,24. 14，24. 70,26. 18,27. 26， 27. 56，30. 46，35. 28°具有特征吸收峰。
6.根据权利要求5所述的F晶型，其特征在于，差示扫描量热分析在约102.7°C有特征吸热峰。
7.根据权利要求5所述的F晶型，其特征在于，该型晶体为斜方晶系，空间群为 P2 (I) 2 (I)2(1)，晶胞参数为a = 10.2475(3) A;b = 12.7244(3) A;c =19.7838(5) A; α=β = γ = 90°，晶胞体积为2579.67Α3。
8.根据权利要求5所述的F晶型的制备方法，其特征是该方法包括如下步骤(1)混悬在室温至溶剂沸点温度条件下，将缬沙坦与溶剂混悬；(2)搅拌将上述混悬液用磁力搅拌子搅拌，转速为60-600rpm,搅拌时间为2_5天；(3)烘干将上述混悬液过滤，用溶剂洗涤后，于室温至90°C常压或减压烘干即得F型缬沙坦结晶。
9.根据权利要求8所述的F晶型的制备方法，其中所述与缬沙坦配成混悬液所用的溶剂为乙醇；或者，乙醇与甲醇、丙酮、乙腈、乙醚、四氢呋喃、正己烷、正庚烷或水形成的混合物。
10.根据权利要求I所述的E晶型或权利要求5所述的F晶型在制备作为血管紧张素 II拮抗剂的药物中的用途。
11.一种药物组合物，其包含权利要求I所述的E晶型或权利要求5所述的F晶型以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明属药物化学技术领域。公开了缬沙坦晶型E和晶型F两种新晶型及其制备方法。运用XRD、显微拉曼光谱仪、红外光谱、DSC、TGA、DVS等手段对新的晶型进行了全面表征。发现新的晶型具有更加优良的物理化学和成药性能。本发明涉及的缬沙坦新晶型制备方法简单，容易控制，重现性好，可以稳定获得目标晶型。
文档编号C07D257/04GK102603663SQ20121003878
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月20日 优先权日2012年2月20日
发明者梅雪锋, 王建荣 申请人:中国科学院上海药物研究所