专利名称：一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的制备方法，属于原料药合成领域。
背景技术：
4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺，俗称奥拉西坦，英文名为Oxiracetam。该药品属于Y氨基丁酸的环形衍生物，在医学上作为大脑功能改进剂，是一种作用于脑干网状结构胆碱能的益智药，该药主要作用于中枢神经系统，具有选择性活化复杂的大脑皮质功能，能促进合成脑内ATP及乙酰胆碱，可以促进大脑新陈代谢并修复因物理因素、化学因素造成的脑组织损伤。由于其在恢复大脑皮层的功能和活性，治疗大脑急性损伤和发育演化期损伤的出色疗效，得到了广泛应用。4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺(以下称奥拉西坦)，是由意大利I. S. F公司于1977年首次合成，并于1984年上市。多年来，国内外关于奥拉西坦的合成方法也大量出现。美国专利US4824861和US4868313中述及了奥拉西坦的准备方法，它们是经过羟基保护、合环、脱去保护基、氨化等化学反应过程制备目标产物，但该方法工艺复杂、收率低、成本较高，因此不适合工业化生产。日本专利JP62026267中提出以3_羟基_4_卤代丁酸衍生物与甘氨酰胺盐酸盐反应制备目标产物，国际专利W02005/115978中使用剧毒的氰化钠制备3-羟基-4-卤代丁酸衍生物，再与甘氨酰胺盐酸盐反应制备目标产物。这两种方法均采用碳酸钠在无水乙醇回流条件下作缚酸剂，在反应过程生成氯化铵、碳酸铵等受热易分解的无机盐，极易在冷凝器上固化堵塞，造成危险，且副产物成分复杂，难以分离得到符合药用标准的目标产物。中国专利CN1513836中提出以4_卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料，通过氢化、合环、取代及氨化等化学反应过程制备目标产物，但在该方法中使用了易爆炸的叠氮化物，在氨化过程中须使用液氨并要求加压反应条件，危险性高，操作难度大。中国专利CNlO 1121688和CN1948258均以双乙烯酮为起始原料，经由不同反应过程，制备目标产物。但两方法都存在步骤复杂，收率低导致成本高的问题。中国专利CN101704778提出将3-羟基-4-卤代丁酸衍生物与甘氨酰胺盐酸盐分别进行羟基保护和氨基保护、缩合、环合、氢化脱保护等化学反应过程制备目标产物，但该方法使用两种取代基且不可回收，后续须在加压氢气条件下利用钯碳脱保护基，对设备要求较高、间接提高了生产成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种简便的、能够满足工业化生产的、符合药 用标准的4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的制备方法，本发明不仅简化了操作步骤，而且提高了产率，降低了成本。本发明解决上述技术问题的技术方案如下一种4-羟基-2-氧代-I-卩比咯烷乙酰胺的制备方法，包括以下步骤I)将还原剂加入到质子性溶剂中，搅拌，然后再滴加4-卤代乙酰乙酸酯进行反应，制得3-羟基-4-卤代丁酸酯，其中，所述4-卤代乙酰乙酸酯的结构式为
权利要求
1.ー种4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷こ酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 1)将还原剂加入到质子性溶剂中，搅拌，然后再滴加4-卤代こ酰こ酸酯进行反应，制得3-羟基-4-卤代丁酸酷， 其中，所述4-卤代こ酰こ酸酯的结构式为
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或四氢铝锂中的任意ー种；所述质子性溶剂为醇、腈基化合物、酮类化合物、酯类化合物、N，N- ニ甲基甲酰胺或水中的任意ー种或几种的混合物；所述卤元素为Br或Cl。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇包括甲醇、こ醇、叔丁醇、异丙醇中的任意ー种；所述腈基化合物包括こ腈；所述酮类化合物包括丙酮或甲基こ基酮；所述酯类化合物包括こ酸こ酯。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述4-卤代こ酰こ酸酯为4_氯-3-氧代-丁酸甲酷、4-氯-3-氧代-丁酸こ酷、4-氯-3-氧代-丁酸丙酷、4-氯-3-氧代-丁酸异丙酷、4-氯-3-氧代-丁酸正丁酷、4-氯-3-氧代-丁酸叔丁酷、4-溴-3-氧代-丁酸甲酷、4-溴-3-氧代-丁酸こ酷、4-溴-3-氧代-丁酸丙酷、4-溴-3-氧代-丁酸异丙酷、4-溴-3-氧代-丁酸正丁酷、4-溴-3-氧代-丁酸叔丁酯中的任意ー种。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液为浓度为5% 60%的水溶液，所述碱性溶液中的碱包括磷酸钾、磷酸氢ニ钾、磷酸ニ氢钾、磷酸钠、磷酸氢ニ钠、磷酸ニ氢钠、四硼酸钾、偏硼酸钾、四硼酸钠或偏硼酸钠中的任意ー种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液为磷酸钾水溶液。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述混合型离子交換树脂为含有化学当量为I : I的强碱阴离子和强酸阳离子的60SG型离子交换树脂。
8.根据权利要求I至7任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤I)中，所述搅拌的时间为10 40分钟；所述滴加4-卤代こ酰こ酸酯的速度为I 10滴/秒；所述反应温度为O 50°C。
9.根据权利要求I至7任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述反应温度为20 100°C，所述滴加碱性溶液的滴加速度为I 10滴/秒，所述调节pH至7. 2 9. O ο
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在干，所述反应温度为78°C，所述pH为8.I。
全文摘要
本发明涉及一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括以下步骤1)将还原剂加入到质子性溶剂中，搅拌，然后再滴加4-卤代乙酰乙酸酯进行反应，制得3-羟基-4-卤代丁酸酯，2)将甘氨酰胺或甘氨酰胺盐酸盐加入3-羟基-4-卤代丁酸酯中进行反应，然后滴加碱性溶液，在回流条件下调节pH，制得4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，3)将4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品溶于水中，然后经混合型离子交换树脂纯化，再经乙醇、活性炭脱色重结晶，即制得所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。本发明的制备方法简化了操作步骤，提高了产率，降低了成本。
文档编号C07D207/273GK102627596SQ20121007101
公开日2012年8月8日 申请日期2012年3月16日 优先权日2012年3月16日
发明者郑维维, 郭希圣, 金小明 申请人:天津景寅医药生物技术发展有限公司