专利名称：一种盐酸美西律的生产方法
技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种盐酸美西律的生产方法。
背景技术：
盐酸美西律，英文名Mexiletine Hydrochloride,俗称慢心律，化学名:1-(2, 6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐(CAS No :5370-01-4)，分子式CnH17N0 HCl，分子量: 215. 72，结构式如下
权利要求
1.一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于以2，6-二甲基苯酚为原料，在催化量的三乙胺作用下，与环氧丙烷反应羟丙基化得I-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇，用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯进行磺酰化，三乙胺作缚酸剂，得I- (2,6- 二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或 I- (2,6- 二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯，再用氨取代生成I- (2，6- 二甲基苯氧基)异丙胺，与盐酸成盐得盐酸美西律。
2.根据权利要求I所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于包括下列步骤第一步将质量比为I : (0.47 0.72) (0.04 0.08)的2，6-二甲基苯酚、环氧丙烷与三乙胺混合，溶解于相当于2，6_ 二甲基苯酚质量体积比(Kg/L)2 5倍的醇溶剂a 中，将上述混合液于60 100°C下加热反应2 6小时，然后减压蒸馏分出醇，三乙胺以及产物I-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇；第二步当磺酰化试剂为甲磺酸氯时，先将甲磺酸氯与上述I- (2,6- 二甲基苯氧基)异丙醇混合，溶解于相当于1-(2，6_ 二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比(Kg/L)为3 5倍的有机溶剂b中，冷却至0°C，在0 35°C下，再滴加三乙胺；或者先将三乙胺与上述I-(2， 6-二甲基苯氧基)异丙醇混合，溶解于相当于1-(2，6_ 二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比 (Kg/L)为3 5倍的有机溶剂b中，冷却至0°C，在0 35°C下，再滴加甲磺酸氯;所述1_(2， 6-二甲基苯氧基)异丙醇、甲磺酸氯与三乙胺的质量比为I : (0.63 0.95) (0.56 .0.84)，滴加完毕后，继续搅拌30 60分钟，过滤，有机溶剂b洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液得到有机相，再用水洗涤有机相，干燥，蒸除溶剂得无色透明液体I-(2，6-二甲基苯氧基) 异丙基甲磺酸酯；当磺酰化试剂为对甲苯磺酸氯时，先将对甲苯磺酸氯与上述1-(2，6_ 二甲基苯氧基) 异丙醇混合，溶解于相当于1-(2，6_ 二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比(Kg/L)为3 5倍的有机溶剂b中，冷却至0°C，在0 35°C下，再滴加三乙胺；或者先将三乙胺与上述I-(2， 6-二甲基苯氧基)异丙醇混合，溶解于相当于1-(2，6_ 二甲基苯氧基)异丙醇质量体积比 (Kg/L)为3 5倍的有机溶剂b中，冷却至0°C，在0 35°C下，再分批加入对甲苯磺酸氯；所述1-(2，6_ 二甲基苯氧基)异丙醇、对甲苯磺酰氯与三乙胺的质量比为I : (I. 06 .1.59) (0. 56 0. 84)，滴加完毕后，继续搅拌30 60分钟，过滤，有机溶剂b洗涤滤饼， 合并滤液和洗涤液得到有机相，再用水洗涤有机相，干燥，蒸除溶剂得白色针状晶体1_(2， 6- 二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯；第三步将上述I- (2,6- 二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或I- (2,6- 二甲基苯氧基) 异丙基对甲苯磺酸酯与液氨混合，所述1-(2，6_ 二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯与液氨的质量比为I : (0.33 I)或1-(2，6_ 二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯与液氨的质量比为I : (0.25 0.77);溶于相当于1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2， 6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯质量体积比(Kg/L)为2 5倍的溶剂c中，于密闭反应釜中80 120°C反应8 10小时，反应结束后，蒸出溶剂C，剩余物溶于相当于1-(2， 6- 二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或I-(2,6- 二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯质量体积比(Kg/L)为3 5倍的溶剂d，用与l-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1_(2， 6- 二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯质量体积比(Kg/L)为I : (3. 8 5. 8)的碱溶液洗涤，有机层干燥，通过氯化氢气体或滴加浓盐酸，蒸去溶剂d，得白色固体即盐酸美西律粗品;第四步结晶工艺，将上述盐酸美西律粗品加热溶于其质量体积比(Kg/L)为I : (I 3)的醇溶剂e中，加入活性碳脱色，加入与醇溶剂e体积比为I : (5 10)的无水有机溶剂f，析出白色结晶，过滤，用无水有机溶剂f洗涤，干燥，得盐酸美西律。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第一步中，醇溶剂a为甲醇、乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求2所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第二步中，有机溶剂b为甲苯或二氯甲烷，当有机溶剂b为甲苯时，采用干燥方法为甲苯共沸带出水分； 当有机溶剂b为二氯甲烷时，采用干燥方法为用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。
5.根据权利要求2所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第三步中，溶剂c为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或质量浓度为40%氨水。
6.根据权利要求2所述的一种制备盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第三步中，有机溶剂d为甲苯、乙酸乙酯或乙醚，当有机溶剂d为甲苯时，采用干燥方法为甲苯共沸带出水分；当有机溶剂d为乙酸乙酯或乙醚，采用干燥方法为无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。
7.根据权利要求2、5或6所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第三步中，碱溶液为质量浓度为4 12%氢氧化钠、5. 6 16. 8%氢氧化钾或40%氨水。
8.根据权利要求2所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第四步中，醇溶剂e为甲醇或乙醇。
9.根据权利要求2或8所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第四步中， 有机溶剂f为乙醚或乙酸乙酯。
10.根据权利要求9所述的一种盐酸美西律的生产方法，其特征在于所述第四步中，干燥方法为甲苯共沸带出水分或无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥。
全文摘要
本发明提供了一种盐酸美西律的生产方法，包括以下步骤以2，6-二甲基苯酚为原料，在催化量的三乙胺作用下，与环氧丙烷反应羟丙基化得1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙醇，用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯进行磺酰化，三乙胺作缚酸剂，得1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基甲磺酸酯或1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙基对甲苯磺酸酯，再用氨取代生成1-(2，6-二甲基苯氧基)异丙胺，与盐酸成盐得盐酸美西律。本工艺反应操作简单、原料易得、中间产物无需纯化、后处理容易、产率高、对环境友好，得到的产品纯度可达99.5％以上，得率在45％以上。
文档编号C07C213/02GK102603543SQ20121010151
公开日2012年7月25日 申请日期2012年4月9日 优先权日2012年4月9日
发明者余加进, 兰小兵, 唐星, 胡文辉 申请人:佛山普正医药科技有限公司