专利名称：(1,2,3-三唑基)磺酰基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗炎药领域。更具体地，本发明涉及到式⑴化合物的应用，其应用用于治疗和预防与炎症相关的适应症，如关节炎性疾病，和有其它不明原因导致的有炎性疾病的疾病，涉及到式(I)化合物的制备，包含这些化合物的药品，及其在人类和动物治疗中的应用。
背景技术：
根据疾病预防控制中心、国家关节炎及肌肉骨骼和皮肤疾病研究所的统计数据，美国有超过40，000，000人患有某种关节炎(六分之一的美国人口)。据估计，截至2020年，美国将有59，000, 000人患有关节炎。风湿性疾病是致使65岁以上人群残疾的主要原因。美国约有20，700, 000成人患有非常常见的各型关节炎、骨性关节炎，也称作退行性关节疾病。大多数75岁以上的人，患有至少有一个关节受损的骨性关节炎，使得该疾病在美国成为致残的主要因素。类风湿性关节炎，是关节炎中最多见的致残毁类型，损害了约2，100，000美国人，女性人数至少是男性的2 3倍。而且，类风湿性关节炎的平均发病年龄在20 45岁。患有狼疮的人，十之八九是女性，而狼疮更常见于非洲裔美国女性，相比之下，患病率是白人妇女的三倍。自从非留体抗炎药(NSAIDs)被医师普遍开具和广泛应用于关节炎患者和患有炎性相关疾病的患者以来，研究者和药品生产企业组队研发更新、更安全、更有效的备选药物。顺应这种趋势，本发明涉及新的式(I)化合物，所述化合物在NSAIDs类药物成员中，被普遍观察到显示了抗炎活性。一种式(I)化合物在减轻和预防炎症方面极为有效，因此为医师和患者拓宽了治疗选择。某些前列腺素有消炎作用，`但也应用于其它的领域，如癌症。从其对有丝分裂、细胞粘附和凋亡的影响看，前列腺素的一种重要的环氧化酶-2 (C0X-2)已被证实在多种癌症中发挥重要作用(J Med Chem 2004，47，6749)。而且，众所周知，脂氧化酶(LOXs)促进癌变及化学预防(J Med Chem 2004，47，6195)。因为NSAIDs在各种程度上抑制C0X-2/LOX的有效性和选择性，该类药物在癌症预防中起作用。例如，塞来昔布，一种有着特异性C0X-2抑制作用特性的NSAIDs，被证实具有抗血管生成活性(J Natl Cancer Inst 2002，94，585)。5-L0X/C0X-2的常见抑制剂DMDMBF30的效果确证其是胰腺癌细胞株Canpan2的抑制剂(Zhang,B.et al.,World J Gastroenterol 2008,14,2494)。类似的，licofelone,一种C0X/5-L0X的双重抑制剂，能促使HCA-7结肠癌细胞的凋亡(Tavolari, S.et al.，Carcinogenesis 2008,29,371)。转录因子核因子-κ B(NF-kB)被确证通过其减少促炎症基因转录在介导炎性事件中起显著作用(Oncogene, 1999，18，6013-6020)。细胞因子如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，白介素IL_1 β (IL_1 β )，白介素_6 (IL_6)和白介素-8(IL_8)的合成，受NF- K B调控，因此C0X-2表达也受到NF- κ B调控。已发现在人结肠肿瘤细胞中，NF- κ B主要通过TNF-a对诱导C0X-2基因表达起到关键作用(Morteau, J.0., et al., Immunology1998，95，537)。在结肠上皮细胞中C0X-2的过度表达，发生于结肠癌变过程，导致抵抗凋亡，表明NF-κ B的抑制作用或许对凋亡恢复易感性(Tsujii, M.and Dubois, R.N.，Cell1995，83，493)。对核因子κ B诱导激酶/核转录因子-κ B抑制蛋白激酶(ΝΙΚ/ΙΚΚ)信号转导复合物的抑制、及随后防止NF-κ B的激活的能力，可能常见于一些抗炎药和化学预防药的作用。阿司匹林和水杨酸，已知能抑制核转录因子-κ B抑制蛋白(IkB)的磷酸化和降解(Κορρ, Ε.and Ghosh, S.，Science 1994, 265,956)，业已表明，通过特异性减少三磷酸腺苷(ATP)结合核因子kappa B激酶亚基的抑制剂(IKKb)而抑制抑制I κ B的磷酸化(Yin，Μ.J，et al.,Nature 1998，396，77)，因此能阻断NF-κ B的激活。与这些实验结果一致的是，应用体外激酶含量测定，已表明在巨卩遼细胞(Tordman, C.，et al.，Biochem Biophys Acta1995，1256，249)和内皮细胞(Du，M.，et al.，Blood, 1998，92，2253)中，水杨酸也能抑制脂多糖(LPS)对C0X-2的诱导作用，并表明杨酸能选择性抑制IKKb。众多自然产生的物质具有抗炎活性，也显示出对肿瘤的化学预防作用。例如，食用亚麻籽明显地防止结肠肿瘤进展(Bommareddy, A., et al.,Nutr Cancer 2006, 54, 216),而姜黄素具有抗炎和抗氧化作用(Ammon, et al., Planta Med 1991, 57,1-7),并已显不能通过阻断多种NF- κ B起主要作用的反应而显示活性(US 5，891，924，1999)。Rel/NF-κ B转录因子广泛参与人类炎症和疾病中，成为治疗的标靶。然而，必须指出的是，NF-κ B的混杂封锁可能有潜在的不希望的副作用。例如，NF-κ B蛋白，包括C-Rel和p52，对正常免疫功能至关重要。一旦进入细胞核，NF-kB能上调参与T细胞的进化、成熟、和增殖的基因(Livolsi A, Eur J Biochem 2001，268，1508)。式(I)化合物是已分离的酶C0X-1、C0X-2,和5-L0X的相对较弱的抑制剂。根据佐剂诱导的大鼠关节炎试验结果，其几乎没有胃肠道易感性，其抗炎活性显著。其在体内试验中的相对较弱的COX-选择性，表明对NF-K B激活的抑制作用可能是其作用方式的主要部分。由此人们预期，一种式(I)化合物无胃肠道分布和心血管易感性，并且，除了它们的抗炎作用外，在肿瘤、哮喘、神经退行性疾病和心脏疾病中显示出化学预防活性。WO 9500501, WO 9515316, WO 9608482, WO 9613483, WO 9619469, WO 9800416，US5677318，US 5760068，和US 5523310报道了含有磺酰基或1，2，3-三唑基，有着抗炎、镇痛活性的化合物。本实施方式中的目标化合物是独特而新颖的，因为它们首次结合了这两个化学特征于一个分子中，并通过一种几乎全新的作用机制显示出其生物学功能。
发明内容
本发明的目的在于克服上述已有技术的不足，提供一种涉及式(I) (1，2，3_三唑基)磺酰基衍生物化合物。
,"I其中，R1选自芳基或杂环基，其中R1在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团包括但不限于下述取代基，所述取代基是羧基，氰基，齒素，羟基，硝基，烷基，氣代烧基，齒代(低级)烧基，(环烧基)烧基，烧氧基烧基，竣基烧基，(烧氧擬基)烧基，(氨基磺酰基)烷基，(烷基磺酰基)烷基，羟基烷基，氨基烷基，(烷基磺酰基)烷基，芳基，芳基烷基，烯基，芳基烯基，烷基硫烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，芳基磺酰基，烷氧基，酰氧基，芳酰基氧基，低级烷基磺酰基氧基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基羰基，芳基烧基擬基，氣基擬基，(杂环)擬基，芳氧基擬基和(杂环)氧基擬基；R1也可选自包括但不限于下述基团，所述基团是烷基，氘代烷基，氰基烷基，低级烯基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烧基擬基)烧基，(氣基擬基)烧基，(氣基横酸基)烧基，擬基烧基，烧氧擬基(齒代)烧基，氣基擬基(齒代)烧基，杂环(低级)烧基，低级烧氧基，氣代烧氧基，齒代烧氧基，和芳氧基；R1也可以是以NR3R4表示的氨基，其中，R3可以是氣，轻基，烧基，芳基，兒代烧基，氛基烧基，齒代(低级)烧基，轻基烧基，烧氧基烧基，氣基(低级)烧基，芳基(低级)烧基，酸基(低级)烧基，芳基(低级)烧基，低级稀基，低级烧氧基，氣代烧氧基，芳氧基；以及，R 4可以是氣，烧基，兒代烧基，(环烧基)烧基，氣代烧基，氣代烧基，轻基烧基，烧氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(杂环)烷基，芳基烯基，烷基磺酰基，芳基横酸基，氣基横酸基，竣基，烧基擬基，(环烧基)烧基擬基，烧氧擬基，氣基擬基，芳基擬基，(杂环)擬基，(烧基擬基)烧基，(烧氧擬基)烧基，(氣基擬基)烧基，(氣基横酸基)烧基，(氣基横酸基)氣基烧基，竣基(齒代)烧基，烧氧擬基(齒代)烧基，氣基擬基(齒代)烧基，杂环(低级)烧基，稀基，或杂环基团；R3R4,可以是氨基亚甲基氨基，1-氨基亚乙基氨基，或构成一个环状系统，其中可能包括一个或多个其他杂原子，如1-哌啶基，吗啉取代基，3-噻唑烷基，1，2，3-三唑基-1-基，等等，其中环碳原子可能以羰基的形式出现，如同2-哌啶酮-1-基或2，6-哌啶二酮-1-基；R2选自芳基或杂环基，其中R2在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团选自轻基，齒素，竣基，氰1基，硝基，氣基，烧基，芳基，(环烧基)烧基，氛基烧基，齒代(低级)烧基，轻基烧基，烧氧基烧基，氣基(低级)烧基，芳基(低级)烧基，芳基氧基(低级)烧基，(烧基擬基)烧基，(氣基擬基)烧基，(氣基横酸基)烧基，(氣基横酰基氨基)烷基，羧基烷基，烷基氧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(芳基氧基羰基)烷基，竣基(齒代)烧基，烧氧基擬基(齒代)烧基，芳基氧基擬基(齒代)烧基，杂环(低级)烷基，氨基磺酰基氨基，低级烷基磺酰基氧基，低级烷氧基，芳基氧基，烷基羰基，芳基羰基，(杂环)擬基，烧氧基擬基，芳基氧基擬基，(杂环)氧基擬基，氣基擬基，低级烧基硫烧基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，(环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，N-(氨基亚甲基)氨磺酰基，和式(I)化合物的一种可药用盐。式⑴中的三唑环可能以一种以上的互变异构体出现，其中的代表者⑴和(Ia)
最有意义:
权利要求
1.一种(1，2，3-三唑基)磺酰基衍生物，其特征在于:其结构式为式(I)
2.根据权利要求1所述(1，2，3_三唑基)磺酰基衍生物，其特征在于:其中， R1是NR3R4,且其中R3和R4如定义，且其中， R2选自芳基或杂环基，其中R2在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团选自烧基，氣代烧基，齒代(低级)烧基，齒素，氛基，氣基，轻基，低级烧氧基，低级烧基横酸基，氣基横酸基和氣基擬基。
3.根据权利要求2所述(1，2，3_三唑基)磺酰基衍生物，其特征在于:其中， R2是3, 5- _■ _ 丁基_4-轻基苯基； R3是氢!，轻基，低级烧基，氣代烧基，低级烧氧基，芳氧基，氣代(低级)烧基，氣代(低级)烧基，轻基(低级)烧基，烧氧基(低级)烧基，氣基(低级)烧基，低级稀基，芳基擬基，烷基羰基中一个或多个； R4是氢，烷基，氘代烷基，氟代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷基，芳基烯基，或杂环基团中一个或多个。
4.根据权利要求3所述(1，2，3_三唑基)磺酰基衍生物，其特征在于:其中，R3是氢，R4是甲基。
5.根据权利要求1所述(1，2，3-三唑基)磺酰基衍生物，其特征在于:选自以下化合物: 4-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]_2，6，-二-叔-丁基-苯酚， 2，6，- 二-叔-丁基-4-[4- (2-羟乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚， 5-(3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-羟基-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺， N-环丙基-5- (3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺， 2，6，- 二-叔-丁基-4-[4-(2-氟代乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚， 5- (3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N- (2，2，2-三氟乙基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺， 5- (3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲氧基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺， 2，6，- 二-叔-丁基-4-(4-(4-甲基磺酰基-1氢-三唑基-5-基)苯酚， 5- (3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺， 5- (3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺， 3-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-1氢-吲哚， 5- (3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-乙基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，和 4-(苯磺酰基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-1氢-三唑。
6.根据权利要求5所述(1，2，3_三唑基)磺酰基衍生物，其特征在于:为5-(3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。
7.一种药物组合物， 包含有效剂量的一种式(I)化合物，
8.根据权利要求7所述药物组合物，其中式(I)化合物为: 4-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-2，6，-二-叔-丁基-苯酚， 2，6，-二-叔-丁基-4-[4-(2-羟乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚， 5-(3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-羟基-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺， N-环丙基-5- (3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺， 2，6，- 二-叔- 丁基-4-[4-(2-氟代乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚， 5- (3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N- (2，2，2-三氟乙基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺， 5- (3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲氧基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺， 2，6，- 二-叔-丁基-4-(4-(4-甲基磺酰基-1氢-三唑基-5-基)苯酚， 5- (3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺， 5- (3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺， 3-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-1氢-吲哚， 5- (3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-乙基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺， 4-(苯磺酰基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-1氢-三唑。
9.根据权利要求8所述药物组合物，其特征在于:其中式(I)化合物为5-(3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。
10.一种方法，用于预防或治疗炎症相关性疾病，或炎症成份是潜在原因疾病，该方法为给予需求这种治疗的宿主有效剂量的一种如式(I)的化合物
11.根据权利要求10 所述方法，用于预防或治疗炎症相关性疾病，或炎症成份是潜在原因疾病，其特征在于:该方法中的式(I)化合物是5-(3，5- 二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。
12.一种化合物，其特征在于结构式为式(2b) 其中，
13.根据权利要求12所述化合物，其特征在于: 其中， R2选自芳基或杂环基，其 中R2在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团选自烧基，氣代烧基，齒代烧基，齒素，低级烧氧基，低级硫烧基，低级烧基亚横酸基，低级烧基横酸基，氣基横酸基，氣基横酸基氣基，轻基，氛基，硝基，氣基，和氣基擬基； 且，R5选自低级烷基和芳基。
14.根据权利要求13所述化合物，其特征在于:其中，R2是3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基；R3是羟基；R4是氢，甲基，或氘代甲基；R5是苯基。
15.根据权利要求14所述化合物，其特征在于:其中，R2是3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基；R3和R4是氢；R5是苯基。
16.一种化合物，其特征在于结构式为式(3b)
17.根据权利要求16所述化合物，其特征在于:其中，R3是氢；R4是氢，或甲基，或氘代甲基；R5是苯基。
18.根据权利要 求17所述化合物，其特征在于:，其中，R3和R4是氢；R5是苯基。
全文摘要
本发明涉及一种式(1)(1，2，3-三唑基)磺酰基衍生物，其中，取代基、式(1)化合物可药用盐如本发明定义。式(1)化合物，及其盐，具有抑制炎性的特性，因此有用于治疗和预防与炎症相关的适应症，如关节炎性疾病，和慢性炎症引起的其它疾病。本发明申请涉及式(1)化合物，其制备方法，包含这些化合物的药物组合物，及其用于人类和动物治疗的药物的制备的应用。本发明中的目标化合物是独特而新颖的，因为它们首次结合了磺酰基或1，2，3-三唑基这两个化学特征于一个分子中，并通过一种几乎全新的作用机制显示出其生物学功能；式(1)的化合物及其可药用盐具有抗炎、镇痛和抗血小板活性，具有抗肿瘤细胞、特别是结肠癌增殖的作用。
文档编号C07D249/04GK103086987SQ201210100990
公开日2013年5月8日 申请日期2012年4月7日 优先权日2012年4月7日
发明者赫伯特·迈尔, 魏东初 申请人:赫伯特·迈尔, 魏东初