专利名称：制备(1r，2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备他司美琼的关键中间体一(lR，2R)-2- (2，3_ 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的新方法。
背景技术：
他司美琼，是一种新型口服褪黑激素受体激动剂，由美国马里兰州万达制药公司研制，可同时改善突然提前睡眠时间者睡眠潜伏期和睡眠保持情况，有潜力治疗日夜节律睡眠障碍患者短暂性失眠。(IR，2R) -2- (2，3_ 二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲胺是合成他司美琼的关键中间体。从目前文献来看，(IR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的合成路线主要是专利US5856529给出的经由(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲醇氧化为醛，然后和盐酸羟胺反应成肟，再然后还原，生成(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，反应过程如下式(I )所示
权利要求
1.一种制备(IR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，其特征在于包括以下步骤 (1)(lR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸氯化生成(lR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰氯； (2)(IR, 2R)-2-(2, 3- 二氧苯并咲喃-4-基)环丙甲酸氣氛解生成(IR，2R)-2-(2, 3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺； (3)(IR，2R)-2-(2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲酰胺还原生成(IR，2R)_2_( 2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺。
2.根据权利要求I所述的制备(IR，2R)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，其特征在于具体步骤如下 (1)(lR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸在溶剂A中或无溶剂状态下与氯化试剂B反应生成(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲酰氯；其中，溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环中的一种或多种；氯化试剂B选自氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、三光气、氯气中的一种或多种；所述溶剂A的用量为(lR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸质量的O 20倍；所述(IR，2R)-2- (2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲酸与氯化试剂B的摩尔比为I : I 5 ;所述反应温度为0 100°C，反应时间为2 12小时； (2)(lR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰氯在溶剂C中或无溶剂状态下与氨解试剂反应生成(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺；其中，溶剂C选自四氢呋喃、二氧六环、DMF中的一种或多种；所述氨解试剂选自氨水、氨气或液氨中的一种；所述溶剂C的用量为(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰氯质量的0 20倍；所述(lR，2R)-2- (2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲酰氯与氨解试剂的摩尔比为I : I 20 ;所述反应温度为0 30°C ;所述反应时间为2 20小时； (3)(lR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺在溶剂D中与还原剂E反应生成(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺；其中，所述溶剂D选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、其他水溶性低级脂肪醇中的一种或多种；所述还原剂E选自氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钠加乙酸、硼氢化钠加三氟乙酸、硼氢化钠加碘、硼氢化钠加三甲基氯硅烷、硼氢化钠加三氯化铝、硼氢化钠加氯化镁、硼氢化钠加氯化钙、硼氢化钠加过渡金属氯化物、硼烷、双(甲氧基乙氧基)铝氢化钠中的一种或多种；所述溶剂D的用量为(IR，2R)-2-(2, 3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺的10 20倍；所述(IR，2R)_2_(2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺与还原剂E的摩尔比为I : 2 10;所述反应温度为-40°C IOO0C ;所述反应时间为2 8小时。
3.根据权利要求I所述的制备(lR，2R)-2-(2，3-二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲胺的方法，其特征在于所述步骤(I)中，反应过程中加入DMF作为催化剂，(lR，2R)-2- (2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸与DMF的摩尔比为100 : I 5。
4.根据权利要求I所述的制备(IR，2R)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，其特征在于所述步骤(I)中，(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸与氯化试剂B的摩尔比为I : 3 4。
5.根据权利要求I所述的制备(IR，2R)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，其特征在于所述步骤(I)中，反应温度为40 50°C，反应时间为4 6小时。
6.根据权利要求I所述的制备(IR，2R)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，其特征在于所述步骤(2 )中，(IR，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃_4_基)环丙甲酰氯与氨解试剂的摩尔比为I : 10 15。
7.根据权利要求I所述的制备(IR，2R)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，其特征在于所述步骤(2 )中，反应温度为25 ± 5 °C，反应时间为8 12小时。
8.根据权利要求I所述的制备(lR，2R)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述还原剂E为硼氢化钠加乙酸，其中，(IR，2R)-2- (2，3_ 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺、硼氢化钠、乙酸三者的摩尔比为I : I 5 : I 5。
9.根据权利要求8所述的制备(IR，2R)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，其特征在于所述(1R，2R) -2- (2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺、硼氢化钠、乙酸三者的摩尔比为I : 3 5 3 5。
10.根据权利要求I所述的制备(lR，2R)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法，其特征在于所述步骤(3)中，反应温度为60 70°C，反应时间为6 8小时。
全文摘要
本发明公开了一种合成(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的新方法包括以下步骤(1)(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸氯化生成(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰氯；(2)(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰氯氨解生成(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺；(3)(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺还原生成(1R，2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺。本发明的方法，原料易得，操作简单，每个步骤收率均较高，而且副反应少，产物纯度高，后处理简便，适合工业化生产。
文档编号C07D307/81GK102675268SQ201210156308
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月18日 优先权日2012年5月18日
发明者刘永志, 刘瑾, 张宏川 申请人:济南志合医药科技有限公司