专利名称：一种3-甲基-1-取代1-H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺的 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种3-甲基-I-取代I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑_5_羧酸(5_磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺的合成工艺技术改进，属医药，化工技术领域。
背景技术：
3-甲基-I-取代I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑_5_羧酸(5_磺酰二甲胺_2甲基苯基)_酰胺是一种医药原料。目前尚没有所述的三种化合物的合成方法。其余此，本专利探究了所述的三种化合物合成方法，并确定了通用的合成方法，和另外一种供作对比的方法。
发明内容
针对现有目标产物还没有详细的合成方法，本发明在邻硝基甲苯和5-甲基-2-苯基-2，4- 二氢-3吡唑酮、5-甲基-2-对氯苯基-2，4- 二氢-3吡唑酮、5_2_ 二甲基-2，4- 二氢-3吡唑酮以为原料的前提下，尝试了两条线路后，最终确定了本专利的通用工艺线路，和对比线路。首先由邻硝基甲苯合成3-氨基-4，N, N,-三甲基苯磺酰胺；5_甲基-2-苯基-2，4- 二氢-3吡唑酮、5-甲基-2-对氯苯基-2，4- 二氢-3吡唑酮、5_2_ 二甲基-2，4- 二氢-3吡唑酮三种原料分别于N，N- 二甲基甲酰胺，三氯氧磷反应后再与巯基乙酸反应得到对应的3-甲基-I-苯基-IH-噻吩并[2，3-c]-5-羧酸吡唑、3-甲基-I-对氯苯基-IH-噻吩并[2，3-c] -5-羧酸吡唑、I，3- 二甲基-IH-噻吩并[2，3-c] -5-羧酸吡唑@，做备用。3-甲基-I-苯基-IH-噻吩并[2，3-c]-5-羧酸吡唑、3-甲基-I-对氯苯基-IH-噻吩并[2，3-c] -5-羧酸吡唑、I，3- 二甲基-IH-噻吩并[2，3-c] -5-羧酸吡唑再于3-氨基-4，N, N，-三甲基苯磺酰胺进行反应得到所要的三个目标产物3-甲基-I-苯基-I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺、3-甲基-I-对氯苯基-I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺、I，3-二甲基-I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺。本发明所述3-甲基-I-苯基-I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑_5_羧酸(5_磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺、3-甲基-I-对氯苯基-I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)_酰胺、1，3_ 二甲基-I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺的合成方法，是采用3-甲基-I-苯基-IH-噻吩并[2，3-c] -5-羧酸吡唑、3-甲基-I-对氯苯基-IH-噻吩并[2，3-c] -5-羧酸吡唑、1，3- 二甲基-IH-噻吩并[2，3-c]-5-羧酸吡唑和3-氨基-4，N，N，-三甲基苯磺酰胺为原料加入四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶液，以及EDCI，HOBt，三乙胺搅拌3天后用饱和氯化铵洗涤，然后旋干过柱得到3-甲基-I-苯基-I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺、3-甲基-I-对氯苯基-I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺、1，3_ 二甲基-I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)_酰胺；、和由上述三种主要原料与氯化亚砜反应后再在低温下与3-氨基-4，N，N，-三甲基苯磺酰胺反应从而得到目标产物。上述3-甲基-I-取代I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑_5_羧酸(5_磺酰二甲胺_2甲基苯基)-酰胺的合成方法，其特征在于采用缩合和常用的酰氯制备酰胺的方法。上述3-甲基-I-取代I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑_5_羧酸(5_磺酰二甲胺_2甲基苯基)-酰胺的合成方法，其特征在于在产率和反应时间上做对比，缩合的方法可以得到比较高的产率，但是时间比较的长；而酰氯的方法时间比较短，但是产率相对比较的低，而且不易提纯。上述3-甲基-I-取代I-H-噻吩并[2，3_c]吡唑_5_羧酸(5_磺酰二甲胺_2甲基 苯基)_酰胺的合成方法，其特征在于3-甲基-I-取代I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺的合成方法制得取(O. 93g)3-甲基-I-取代-IH-噻吩并[2，3-c] -5-羧酸吡唑，(2. 03 g)3-氨基-4，N，N,-三甲基苯磺酰胺，EDCI( lg)，HOBt (O. 71g)，三乙胺(O. 95 g)，四氢呋喃(20 ml)，二氯甲烷(20ml)置于IOOml的单口瓶中反应三天后，加水，二氯甲烷萃取，饱和氯化铵洗涤，干燥有机相，旋干，过柱后得到目标产物(O. 5g)。对比方法:取(O. 93g)3-甲基-I-取代-IH-噻吩并[2，3-c]-5-羧酸吡唑，在20ml氯化亚砜中回流2h，旋干，用干燥的四氢呋喃溶解后在0°C以下滴加到(I g) 3-氨基-4，N，N，-三甲基苯磺酰胺的四氢呋喃溶液中，并在这个温度搅拌30分钟后升温至室温搅拌2h，后用饱和碳酸氢钠调节PH>7. 5。旋掉四氢呋喃，保留水相用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，旋干过柱得到目标产物(O. I g)。上述以3-甲基-I-取代-IH-噻吩并[2，3-c]-5-羧酸吡唑与3-氨基-4，N，N,-三甲基苯磺酰胺的化学反应及反应式如下
(I )3-甲基-I-对氯苯基-IH-噻吩并[2，3-c] -5-羧酸吡唑与3-氨基-4，N，N，-三甲基苯磺酰胺的反应方程式为
Ψ1)卜O (Y
十 0
(2)3-甲基-I-苯基-IH-噻吩并[2，3-c]-5-羧酸吡唑与3-氨基-4，N，N，-三甲基苯磺酰胺的反应方程式为
H Uο f丫0"N^>
U , ο0^fK
(3)1，3-二甲基-IH-噻吩并[2，3-c]-5-羧酸吡唑与3-氨基-4，N，N,-三甲基苯磺酰胺的反应方程式为
权利要求
1.3-甲基-I-取代I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺的合成方法，是采用3-甲基-I-苯基-IH-噻吩并[2，3-c]-5-羧酸吡唑、3-甲基-I-对氯苯基-IH-噻吩并[2，3-c] -5-羧酸吡唑、I，3- 二甲基-IH-噻吩并[2，3_c] -5-羧酸吡唑和3-氨基-4，N，N，-三甲基苯磺酰胺为原料加入四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶液，以及EDCI，HOBt，三乙胺搅拌3天后用饱和氯化铵洗涤，然后旋干过柱得到3-甲基-I-苯基-I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺、3-甲基_1_对氯苯基-I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺、1，3-二甲基-I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺；和由上述三种主要原料与氯化亚砜反应后再在低温下与3-氨基-4，N，N，-三甲基苯磺酰胺反应从而得到目标产物。
2.如权利要求所述3-甲基-I-取代I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)_酰胺的合成方法，其特征在于所述的起始原料，是指以3-甲基-I-取代-IH-噻吩并[2，3-c]-5-羧酸吡唑和3-氨基-4，N，N，-三甲基苯磺酰胺为原料。
3.如权利要求所述3-甲基-I-取代I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺的合成方法，其特征在于在产率和反应时间上做对比，缩合的方法可以得到比较高的产率，但是时间比较的长；而酰氯的方法时间比较短，但是产率相对比较的低，而且不易提纯。
4.如权利要求所述3-甲基-I-取代I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)_酰胺的合成方法，其特征在于所述3-甲基-I-取代I-H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺的合成方法制得取(0. 93g)3-甲基-I-取代-IH-噻吩并[2，3-c]-5-羧酸吡唑，(2. 03 g) 3-氨基-4，N，N，-三甲基苯磺酰胺，EDCI(lg), HOBt (0. 71 g)，三乙胺(0.95 g)，四氢呋喃(20 ml)，二氯甲烷(20ml)置于 IOOml 的单口瓶中反应三天后，加水，二氯甲烷萃取，饱和氯化铵洗涤，干燥有机相，旋干，过柱后得到目标产物(0. 5g)，对比方法取(0. 93g) 3-甲基-I-取代-IH-噻吩并[2，3_c]_5-羧酸吡唑，在20ml氯化亚砜中回流2h，旋干，用干燥的四氢呋喃溶解后在0°C以下滴加到(Ig)3-氨基_4，N，N，-三甲基苯磺酰胺的四氢呋喃溶液中，并在这个温度搅拌30分钟后升温至室温搅拌2h，后用饱和碳酸氢钠调节pH>7. 5，旋掉四氢呋喃，保留水相用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，旋干过柱得到目标产物(0. I g)。
全文摘要
本发明公开了一种3-甲基-1-取代1-H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸(5-磺酰二甲胺-2甲基苯基)-酰胺的合成方法，提供了两种可行的合成方案由3-甲基-1-取代-1H-噻吩并[2,3-c]-5-羧酸吡唑与3-氨基-4，N,N,-三甲基苯磺酰胺进行缩合；及3-甲基-1-取代-1H-噻吩并[2,3-c]-5-羧酸吡唑制得其酰氯后再与3-氨基-4，N,N,-三甲基苯磺酰胺反应得到目标产物。
文档编号C07D495/04GK102702222SQ20121016305
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月24日 优先权日2012年5月24日
发明者丁炬平, 余强, 张仁延, 徐余冬 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司