一种噻吩并三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种噻吩并三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓类化合物的新型制备方法，该化合物化学名称是(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯，制备方法以N-邻苯二甲酰甘氨酰氯和(2-氨基-4,5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮为起始原料，经过缩合、肼解、成环等一系列步骤成功合成了目标化合物12。
【专利说明】—种噻吩并三唑并[4, 3-A] [1,4] 二氮杂卓类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种有机化合物的新型制备方法，特别涉及化学名称为
(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6!1-噻吩并[3，2-F] [1，2，4]三唑并[4，3-A]
[1.4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯的新型制备方法。
技术背景
[0002]化合物(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)_2，3，9_三甲基-6H-噻吩并[3，2-F] [I, 2，4]三唑并[4，3-Α][1，4] 二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯，CAS为1268524-70-4，英文名(S)-tert~butyl2- (4_ (4~ch1rophenyI)_2，3，9-triMethyl-6H-thieno[3，2-f][1，2，4]triazolo [4，3_a] [1，4] diazepin-6-yl) ace tate，结构式为:
[0003]
【权利要求】
1.一种制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-F] [1，2，4]三唑并[4，3-A][l，4] 二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯的方法，其特征是以(2-氨基-4，5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮为起始原料，经过缩合、肼解、成环等一系列步骤成功合成了目标化合物，合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的11步反应是， (1)以(2-氨基-4，5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮(I)为起始原料，与酰卤化合物进行缩合反应得到2,
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在与，所述的制备N-(3- (4-氯苯甲酰基)-4，5- 二甲基吡啶-2-基)-2-(1，3_ 二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺(化合物2)所用的酰卤化合物选自N-邻苯二甲酰甘氨酰氯、N-邻苯二甲酰甘氨酰溴；所述的肼解反应制备2-氨基-N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4，5- 二甲基-2-基)乙酰胺(化合物3)所用的肼解剂选自水合肼；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6，7-二甲基-1H-噻吩并[2, 3-e] (1,4) 二氮杂卓-2(311)-酮(化合物4)所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2，3-e] (1，4) 二氮杂卓_2(3H)_硫酮(化合物5)所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-1-((Z)-5-(4-氯苯基)-6，7-二甲基-1H-噻吩并[2，3-e] (1,4) 二氮杂卓 _2(3H)_ 亚基)肼(化合物6)所用的试剂是水合肼；所述的制备5-(4-氯苯基)_6，7- 二甲基-1，2- 二氢-3H-噻吩并[2，3-e] (I, 4) 二氮杂卓_2_酮(化合物7)所用的碳酸二烷基酯选自碳酸二乙酯、碳酸二甲酯中的一种或两种混合物，卤代乙酸乙酯选自氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯中的一种或两种混合物；制备(±)-[4-(4_氯苯基)-6-乙氧羰基-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f] [I, 2，4]三唑并[4，3-a] [I, 4] 二氮杂卓_6_基]乙酸(化合物8)所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；制备(±)_[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f] [1,2,4]三唑并[4，3-a] [1,4] 二氮杂卓_6_基]乙酸(化合物9)所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；制备(±)-[4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f] [1，2，4]三唑并[4，3-a] [1，4] 二氮杂卓_6_基]乙酸(化合物10)所用的碱选自氢氧化锂`、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、批啶、三异丙基胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；制备(S)-[4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f] [I, 2，4]三唑并[4，3-a] [I, 4] 二氮杂卓 _6_ 基]乙酸(化合物11)所用的拆分试剂选自辛可尼丁、辛可尼碱、奎尼丁、(s)-(-)-1-苯乙胺中的一种或几种的混合物；制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)_2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3, 2-F] [1,2,4]三唑并[4，3-A] [1,4] 二氮杂卓_6_基)乙酸叔丁酯(化合物12)所用酯化反应试剂选自硫酸、N，N-羰基二咪唑中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的制备N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4，5-二甲基吡啶-2-基)-2-(1，3_二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺(化合物2)所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N，N’ - 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物。所述的肼解反应制备2-氨基-N-(3-(4-氯苯甲酰基)_4，5- 二甲基-2-基)乙酰胺(化合物3)所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6，7-二甲基-1H-噻吩并[2，3-e] (I, 4) 二氮杂卓-2 (3H)-酮(化合物4)所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N，N’- 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6，7-二甲基-1H-噻吩并[2，3-e](1,4)二氮杂卓-2 (3H)-硫酮(化合物5)所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N，N’ - 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物；所述的制备(Z)-1-((Z)-5-(4-氯苯基)_6，7- 二甲基-1H-噻吩并[2, 3-e] (I, 4) 二氮杂卓-2 (3H)-亚基)肼(化合物6)所用的溶剂甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；所述的制备5-(4-氯苯基)-6，7- 二甲基-1，2- 二氢-3H-噻吩并[2，3-e] (I, 4) 二氮杂卓-2-酮(化合物7)所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物；制备(±)-[4-(4_氯苯基)-6-乙氧羰基-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f] [I, 2，4]三唑并[4，3-a] [I, 4] 二氮杂卓_6_基]乙酸(化合物8)所用的溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物；制备(±)_[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2，3，9-三甲基-6!1-噻吩并[3，2-f] [1,2,4]三唑并[4，3-a] [1,4] 二氮杂卓_6_基]乙酸(化合物9)所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；制备(±)-[4-(4_ 氯苯基)-2，3，9-三甲基-6!1-噻吩并[3，2-f] [1,2,4]三唑并[4，3-a] [1,4]二氮杂卓-6-基]乙酸(化合物10)所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；制备(S)-[4-(4-氯苯基)_2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f] [I, 2，4]三唑并[4，3-a][l，4] 二氮杂卓-6-基]乙酸(化合物11)所用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物；制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6!1-噻吩并[3，2-F] [ I, 2，4]三唑并[4，3-A] [I, 4] 二氮杂卓_6_基)乙酸叔丁酯(化合物12)所用酯化反应所用溶剂选自四氢呋喃，乙腈，N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的制备N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4，5-二甲基吡啶-2-基)-2-(1，3- 二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺(化合物2)的反应温度为0°C -溶剂的回流温度；所述的肼解反应制备2-氨基-N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4，5-二甲基-2-基)乙酰胺(化合物3)的反应温度为O °C -溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6，7_ 二甲基-1H-噻吩并[2，3-e] (1,4) 二氮杂卓_2 (3H)-酮(化合物4)的反应温度为0°C -溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6，7- 二甲基-1H-噻吩并[2，3-e] (I, 4) 二氮杂卓_2 (3H)-硫酮(化合物5)的反应温度为0°C -溶剂的回流温度；所述的制备(Ζ)-1-((Ζ)-5-(4-氯苯基)-6，7_ 二甲基-1H-噻吩并[2，3_e](I, 4) 二氮杂卓-2 (3H)-亚基)肼(化合物6)的反应温度为0°C -溶剂的回流温度；所述的制备5-(4-氯苯基)-6，7- 二甲基-1，2- 二氢-3H-噻吩并[2，3-e] (I, 4) 二氮杂卓_2_酮(化合物7)的反应温度为0°C -溶剂的回流温度；制备(±)_[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2，3，9-三甲基-6!1-噻吩并[3，2-f] [1,2,4]三唑并[4, 3-a] [1,4] 二氮杂卓_6_基]乙酸(化合物8)的反应温度为0°C -溶剂的回流温度；制备(±)_[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2，3，9-三甲基-6!1-噻吩并[3，2-f] [1,2,4]三唑并[4，3-a] [1,4] 二氮杂卓_6_基]乙酸(化合物9)的反应温度为0°C -溶剂的回流温度；制备(±)-[4-(4_氯苯基)-2，3，9_三甲基-6H-噻吩并[3，2-f] [I, 2，4]三唑并[4，3-a] [I, 4] 二氮杂卓_6_基]乙酸(化合物10)的反应温度为(TC -溶剂的回流温度；制备(S) -[4- (4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f] [I, 2，4]三唑并[4，3-a] [I, 4] 二氮杂卓_6_基]乙酸(化合物11)的反应温度为(TC -溶剂的回流温度；制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-611-噻吩并[3，2-F] [I, 2，4]三唑并[4，3-A] [I, 4] 二氮杂卓_6_基)乙酸叔丁酯(化合物12)的反应温度为0°C -溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的制备N- (3- (4-氯苯甲酰基)-4，5- 二甲基吡啶-2-基)-2-(1，3- 二氧代异吲哚啉-2-基)乙酰胺(化合物2)的反应温度为0°C -室温；所述的肼解反应制备2-氨基-N-(3-(4-氯苯甲酰基)-4，5- 二甲基-2-基)乙酰胺(化合物3)的反应温度为溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6，7- 二甲基-1H-噻吩并[2，3-e] (I, 4) 二氮杂卓_2(3H)_酮(化合物4)的反应温度为溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-5-(4-氯苯基)-6，7-二甲基-1H-噻吩并[2，3-e](1.4)二氮杂卓-2 (3H)-硫酮(化合物5)的反应温度为溶剂的回流温度；所述的制备(Z)-1-((Z)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-1H-噻吩并[2，3-e] (1,4) 二氮杂卓 _2(3H)_ 亚基)肼(化合物6)的反应温度为溶剂的回流温度；所述的制备5-(4-氯苯基)-6，7- 二甲基-1，2- 二氢-3H-噻吩并[2，3-e] (I, 4) 二氮杂卓_2_酮(化合物7)的反应温度为溶剂的回流温度；制备(±)_[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2，3，9-三甲基-611-噻吩并[3，2-f][I, 2，4]三唑并[4，3-a] [I, 4] 二氮杂卓_6_基]乙酸(化合物8)的反应温度为0°C -溶剂的回流温度；制备(±)_[4-(4-氯苯基)-6-乙氧羰基-2，3，9-三甲基-611-噻吩并[3，2-f][1.2.4]三唑并[4，3-a][1，4] 二氮杂卓_6_基]乙酸(化合物9)的反应温度为溶剂的回流温度；制备(±)-[4-(4_氯苯基)-2，3，9_三甲基-6H-噻吩并[3，2-f] [1,2,4]三唑并[4，3-a] [1,4] 二氮杂卓-6-基]乙酸(化合物10)的反应温度为室温；制备(S)-[4_(4_氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f] [I, 2，4]三唑并[4，3-a] [I, 4] 二氮杂卓_6_基]乙酸(化合物11)的反应温度为室温；制备(S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-611-噻吩并[3，2-F] [I, 2，4]三唑并[4，3-A] [I, 4] 二氮杂卓_6_基)乙酸叔丁酯(化合物12)的反应温度为溶剂的回流 温度。
【文档编号】C07D495/14GK103694253SQ201310537994
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年11月4日 优先权日:2013年11月4日
【发明者】邓泽平, 陈芳军, 蒋江平 申请人:湖南华腾制药有限公司