专利名称：一种制备注射级土霉素的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备注射级土霉素的方法，具体指对口服级土霉素制备成注射级土霉素的方法。
背景技术：
土霉素是一种广谱四环类抗生素，通常也称为氧四环素、地霉素等。常用于立克次体病、支原体肺炎、衣原体感染，也用于敏感革兰氏阳性球菌与阴性杆菌引起的轻症感染。 是采用生物发酵的方法生产的产品，虽然在发酵后期采用一系列去除杂质的工艺，但是在最终产品仍然会有少量的蛋白杂质留在产品中，因此不能作为注射级土霉素原料使用，而在检测方法中检测标准是甲醇溶解度应合格，既无絮状物析出，溶液澄清，因此，建立一种制备注射级土霉素的方法具有重要意义。质量标准如下。外观淡黄色结晶性粉末鉴别呈正反应比旋度-203 -216°光吸收度(353nm)290 310。酸碱度 4. 5 7. 5杂质吸收度(430nm)( O. 25杂质吸收度(490nm)( O. 20水分6. O 9.0%重金属< 50ppm硫酸灰分彡O. 5%甲醇残留彡O. 3%相关物质4-差向土霉素彡O. 5%四环素彡2.0%尾部峰彡2.0%单一未知杂质< O. 1%含量(HPLC)95. O 102. 0%内毒素彡 0.4IU/mg无菌度合格甲醇溶解度澄清
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备注射级土霉素的方法，这种方法包括口服级土霉素用甲醇-盐酸溶液溶解，活性炭脱色，再转变成土霉素碱结晶，洗涤，真空干燥等工序。发明要解决的技术问题由如下方案来实现不添加任何絮凝剂，利用土霉素是两性化合物的特性用纯水洗涤，真空干燥而成，其特征在于(I)将口服级土霉素溶解于10 20倍(w/V)的甲醇中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液，边加边搅拌，溶解后，加重量为口服级土霉素重量1/5 1/15的活性炭，最好为碳末，搅拌20 30分钟，进行粗滤，然后膜过滤，滤液在10°C 30°C下加甲醇-盐酸溶液调pH= I 2，放冷5°C 25°C结晶2 6小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品；(2)将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌10 30分钟，溶液用膜过滤，滤后用纯化水洗涤至流出液无色，在10°c 30°C下缓慢滴加10%氢氧化钠调滤液pH5 6，得土霉素碱晶体，搅拌10 20分钟后过滤，用纯化水洗涤土霉素碱晶体，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50 60°C真空干燥得注射级土霉素；(3)质量检测产品经甲醇中溶解度检测，无絮凝物产生。 本发明具有如下优点1、将土霉素制备成盐酸土霉素，用纯化水溶解期间不加任何絮凝剂。不但减少了原料的消耗，还减少了杂质的种类和含量。2、改进后的工艺不但质量标准合格，还提高了注射级土霉素的收率，同时降低了生产成本。
具体实施例方式以下结合具体实施方式
对本发明的实验步骤进行详细说明实例一(I)、将口服级土霉素10克溶解于甲醇200ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌10分钟，加767碳末2. Og,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10°C 30°C加甲醇-盐酸溶液调pH=l 2，于20°C 25°C结晶3小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品；(2)、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌10分钟,溶液用膜过滤,滤后,用纯化水洗涤上层，至流出液无色，合并滤液，于20 25°C搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调PH5 6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50 60°C真空干燥,得干品7. Ig,收率为71% ；(3)、质量检测产品经质量检测，结果符合标准。增加甲醇溶解度检查，结果合格，无絮凝物产生。实例二(I)、将口服级土霉素10克溶解于甲醇150ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌15分钟，加767碳末I. 5g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10°C 30°C下加甲醇-盐酸溶液调pH=l 2，于15°C 20°C结晶4小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品;(2)、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌15分钟,溶液用膜过滤,滤后,用纯化水洗涤上层，至流出液无色，合并滤液，于15°C 20°C搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调PH5 6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50 60°C真空干燥,得干品7. 6g,收率为76% ；(3)、质量检测产品经质量检测，结果符合标准。增加甲醇溶解度检查，结果合格，无絮凝物产生。实例三
(I)、将口服级土霉素10克溶解于甲醇120ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌15分钟，加767碳末O. 8g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10°C 30°C加甲醇-盐酸溶液调pH=l 2，于5°C 10°C结晶5小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品；(2)、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌20分钟,溶液用膜过滤,滤后,用纯化水洗涤至流出液无色，合并滤液，于10°C 15°c搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调PH5 6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50 60°C真空干燥,得干品8. 3g,收率为83% ；(3)、质量检测产品经质量检测，结果符合标准。增加甲醇溶解度检查，结果合格，无絮凝物产生。实例四
(I)、将口服级土霉素10克溶解于甲醇IOOml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌15分钟，加767碳末O. 8g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10°C 30°C加甲醇-盐酸溶液调pH=l 2，于5°C 10°C结晶6小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品；(2)、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌20分钟,溶液用膜过滤,滤后,用纯化水洗涤至流出液无色，合并滤液，于10 15°C搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调PH5 6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50 60°C真空干燥,得干品8. 8g,收率为88%;(3)、质量检测产品经甲醇中溶解度检测，结果合格，无絮凝物产生。本发明的工艺流程如下口服土霉素^ 土霉素盐酸盐H2O 盐溶液碳脱色脱色液膜过滤滤液OFF/pH=5~6 滤过__水洗_湿品土霉素碱50-60°C干燥_得注射级土霉素。
权利要求
1.一种制备注射级土霉素的方法，包括以下工艺步骤，其特征在于 (1)将口服级土霉素溶解于10 20倍(w/V)的甲醇中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液，边加边搅拌，溶解后，加重量为口服级土霉素重量1/5 1/15的活性炭，搅拌20 30分钟，进行粗滤，然后膜过滤，滤液在10°C 30°C下加甲醇-盐酸溶液调pH=l 2，放冷5°C 25°C结晶2 6小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品； (2)将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌10 30分钟,溶液用膜过滤,滤后用纯化水洗涤至流出液无色，在10°C 30°C下缓慢滴加10%氢氧化钠调滤液pH5 6，得土霉素碱晶体，搅拌10 20分钟后过滤，用纯化水洗涤土霉素碱晶体，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50 60°C真空干燥得注射级土霉素； (3 )质量检测产品经甲醇中溶解度检测，无絮凝物产生。
2.根据权利要求I所述的一种制备注射级土霉素的方法，其特征在于 (1)、将口服级土霉素10克溶解于甲醇200ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌10分钟，加767碳末2. Og,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10°C 30°C加甲醇-盐酸溶液调PH=I 2，于20°C 25°C结晶3小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品； (2)、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌10分钟，溶液用膜过滤，滤后，用纯化水洗涤上层，至流出液无色，合并滤液，于20 25°C搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调PH5 6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50 60°C真空干燥得注射级土霉素； (3 )、质量检测产品经甲醇中溶解度检测，无絮凝物产生。
3.根据权利要求I所述的一种制备注射级土霉素的方法，其特征在于 (1)、将口服级土霉素10克溶解于甲醇150ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌15分钟，加767碳末I. 5g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10°C 30°C下加甲醇-盐酸溶液调PH=I 2，于15°C 20°C结晶4小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品； (2)、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌15分钟，溶液用膜过滤，滤后，用纯化水洗涤上层，至流出液无色，合并滤液，于15°C 20°C搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调pH5 6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50 60°C真空干燥得注射级土霉素； (3)质量检测产品经甲醇中溶解度检测，无絮凝物产生。
4.根据权利要求I所述的一种制备注射级土霉素的方法，其特征在于 (1)、将口服级土霉素10克溶解于甲醇120ml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌15分钟，加767碳末O. 8g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10°C 30°C加甲醇-盐酸溶液调PH=I 2，于5°C 10°C结晶5小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品； (2)、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌20分钟，溶液用膜过滤，滤后，用纯化水洗涤至流出液无色，合并滤液，于10°C 15°C搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调PH5 6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50 60°C真空干燥得注射级土霉素； (3 )质量检测产品经甲醇中溶解度检测，无絮凝物产生。
5.根据权利要求I所述的一种制备注射级土霉素的方法，其特征在于 (I)、将口服级土霉素10克溶解于甲醇IOOml中，缓慢滴加甲醇-盐酸溶液至溶解，搅拌15分钟，加767碳末O. 8g,搅拌20分钟，进行粗滤，后进行膜过滤，滤液在10°C 30°C加甲醇-盐酸溶液调PH=I 2，于5°C 10°C结晶6小时，抽滤得土霉素盐酸盐湿品； (2)、将土霉素盐酸盐湿品溶解于纯化水中，搅拌20分钟，溶液用膜过滤，滤后，用纯化水洗涤至流出液无色，合并滤液，于10 15°C搅拌下缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，调pH5 6，得土霉素碱晶体，搅拌15分钟，过滤，上层用纯化水洗涤至流出液为中性，滤干，得土霉素碱湿品，土霉素碱湿品经50 60°C真空干燥得得注射级土霉素； (3)质量检测产品经甲醇中溶解度检测，无絮凝物产生。
全文摘要
本发明公开了一种制备注射级土霉素的方法，本方法主要包括口服级土霉素原料药的直接溶解，活性炭脱色脱杂质；经过土霉素盐，在不加任何絮凝剂状态下将其转化成土霉素碱，后经真空干燥等过程。本发明工艺过程简单、操作方便，达到了注射级土霉素标准，得到的产率比传统的工艺方法提高了5%以上。
文档编号C07C237/26GK102816084SQ201210330638
公开日2012年12月12日 申请日期2012年9月10日 优先权日2012年9月10日
发明者王风刚, 寇凤芹, 李晓磊, 陈青云, 段开红, 万永青 申请人:赤峰奥贝思医药科技有限责任公司