专利名称：N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺合成方法
技术领域：
本发明属于医药化工技术领域，涉及一种医药中间体的合成方法。
背景技术：
谷氨酰胺(Gln)是机体内含量非常丰富的一种氨基酸，约占体内游离氨基酸的60%，它具有许多重要的生理功能。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(Ala-Gln)是一种性质稳定且易溶的二肽，进入体内迅速水解成谷氨酰胺发挥其作用，其在肠外营养中的应用日益受到重视。现在，N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽在西方发达国家已经得到广泛的应用。我国还未实现其工业化生产，目前只能依靠进口，由于价格昂贵，未能在临床上得到广泛的应用。 文献 Yasutsugu Shimomishi, Studies on the Synthesis of PeptidesContaining Glutamine and the C-Terminal公开了一种对谷氨酸胺的氨基、羧基和酰胺基进行保护，再进行催化加氢还原，在造化脱去甲酯，最后酸化脱去全部保护，形成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法。该方法反应步骤多，试剂昂贵，无实际应用价值。文献Katoh, T, Kurauchi, M. Eur公开了一种合成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法，改方法是将丙氨酸与光气合成N-羧基内酸酐，然后，N-羧基内酸酐滴加到谷氨酰胺的水溶液中，PH保持在10. 2，最后酸化，即可得到N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。该反应步骤简短，但容易生成三肽和四肽，该杂质难以分离除去；此外，该反应反应条件苛刻，需要强烈的搅拌。专利为CN 1295079公开了在DCC作用下，通过Boc保护的丙氨酸与HOSu反应，形成活泼酯，该活泼酯滴加到谷氨酸r甲酯的饱和碳酸氢钠水溶液中，酸化后得到Boc保护的丙氨酰谷氨酸r甲酯二肽，产物通过三氟乙酸脱去Boc保护基。该产物的甲酯产物与浓氨水在室温下反应24小时，即可得到N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。该法操作简单，产率高，但DCU难以彻底除去，毒性较大，而且，HOSu价格昂贵，难以在大规模生产中使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，原料易得、合成步骤简单、成本低，产率高，生产过程中安全可靠，对环境无污染。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是提供一种N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于如下反应步骤I)将D-乳酸中滴加对甲苯磺酰氯，滴加完毕后，升温至室温，保温反应3 8h，制得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸；(2)将步骤(I)中制得的D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸降温至-10 0°C，在催化条件下，滴加氯化亚砜，然后升温回流，减压蒸馏得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯；(3)在碱性条件下，向L-谷氨酰胺中滴加D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯，得到D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺；(4)将D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺与氨水反应，得到N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺。步骤(I)中所述的滴加过程中控制温度为0-10°C。步骤(I)中所述的对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷中。步骤(I)中D-乳酸与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1. I 1:1. 3，优选1:1. 2。步骤(2)中所述的催化剂为吡啶、DMF或三乙胺。步骤(2)中D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1. 2 1:1. 5，优选 1:1. 3。
步骤(3)中所述的碱性条件是pH值在10-12。下面是合成N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺方程式
权利要求
1.一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于如下反应步骤 (O向D-乳酸中滴加对甲苯磺酰氯，滴加完毕后，升温至室温，保温反应3 8h，制得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸； (2)将步骤(I)中制得的D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸降温至-10 O°C，在催化剂条件下，滴加氯化亚砜，然后升温回流，减压蒸馏得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯； (3)在碱性条件下，向L-谷氨酰胺中滴加D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯，得到D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺； (4)将D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺与氨水反应，得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
2.根据权利要求I所述N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步骤(I)中所述的滴加过程中控制温度为0-10°C。
3.根据权利要求I所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步骤(I)中D-乳酸与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1. I 1:1.3。
4.根据权利要求I所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步骤(I)中D-乳酸与对甲苯磺酰氯的摩尔比为优选I: I. 2。
5.根据权利要求I所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的催化剂为吡啶、DMF或三乙胺。
6.根据权利要求I所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步骤(2)中D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸与氯化亚砜的摩尔比为I: I. 2 I: I. 5。
7.根据权利要求I所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步骤(2)中D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸与氯化亚砜的摩尔比为优选I: I. 3。
8.根据权利要求I所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的碱性条件是PH值在10-12。
全文摘要
本发明提供了一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，包括如下反应步骤(1)将D-乳酸降温，向D-乳酸中滴加对甲苯磺酰氯，所述对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷中；滴加完毕后，升温至室温；(2)D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸降温，在催化剂条件下，滴加氯化亚砜，然后升温回流，得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯；(3)向L-谷氨酰胺中滴加D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯，得到D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺；(4)将D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺与氨水反应，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。本发明合成路线简单，原料便宜易得，设备要求低，收率高，成本低，具有很高的经济价值与市场竞争力。
文档编号C07K5/062GK102863510SQ20121038219
公开日2013年1月9日 申请日期2012年10月10日 优先权日2012年10月10日
发明者郑庚修, 王卫, 马崇雷 申请人:山东金城医药化工股份有限公司