专利名称：醋酸乌利司他的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种醋酸乌利司他的合成新方法。
背景技术：
醋酸乌利司他(ulipristal acetate, I),化学名为17 α -乙酰氧基-11 β (4_ 二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮，是由法国HRA制药公司研究开发的一种选择性孕酮受体调节剂。于2009年5月获得欧盟委员会批准上市，商品名EllaOne。2010年8月获美国FDA批准上市，商品名Ella，可用作妇女无保护性交或避孕失败后120小时内使用的紧急避孕药。本品是迄今全球范围内获得批准的第一个也是唯一的一个专门设计并用于紧急避孕的药物，其避孕作用的主要机制可能是抑制或延迟排卵。另外，醋酸乌利司他用于治疗避孕性妇科适应症(子宫纤维瘤，子宫内膜异位)以及用于治 疗柯兴氏综合症的研究正在进行之中。Cook等(W08912448; US4954490)以吡啶为溶剂，四氧化锇为氧化剂，将3-甲氧基-19-去甲孕甾-1，3，5 (10),17 (20)-四烯(化合物2)氧化得3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3，5 (10)-三烯-17 α，20 α-二醇(化合物3)。化合物3经Birch还原得3_甲氧基-19-去甲孕甾_2，5 (10)-二烯-17 α，20 α-二醇(化合物4)，再用草酸处理得到17 α，20 α-二羟基-19-去甲-5 (10)-孕甾烯-3-酮(化合物5)。化合物5经过溴化氢溴酸吡啶盐溴化后脱溴，得17 α，20 α - 二羟基_19_去甲孕甾_4，9_ 二烯_3_酮(化合物6)，再在DMSO中用乙二酰氯氧化，得到关键中间体17 α-羟基_19_去甲孕甾-4，9_ 二烯-3，20- 二酮(化合物7)。化合物7用乙二醇双缩酮保护，生成3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯-17α-醇(化合物8)。用间氯过氧苯甲酸(m_CPBA)选择性氧化化合物8，得到5 α，10 α-环氧-3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-9
(11)-烯-17 α -醇(化合物9)。在氯化亚铜催化下，将化合物9与4_ 二甲胺基溴苯的格氏试剂进行加成开环，得3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-I I- β - (4- 二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-9-烯-5 α，17 α - 二醇(化合物10)，用乙酸酐/磷酸脱去乙二醇保护基后催化酯化得到化合物1，反应式如下
权利要求
1.醋酸乌利司他的合成方法，反应步骤如下 (1)3,3-(亚乙二氧基)雌留-5 (10),9 (11)-双烯17-酮与对甲苯磺酰基甲基异氰在碱性条件下在乙二醇二甲醚中反应得到3，3-(亚乙二氧基)雌留-5 (10),9 (11)-双烯17-氰； (2)3,3-(亚乙二氧基)雌留-5 (10),9 (11)-双烯17-氰与金属化试剂反应得到3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯-20-酮； (23)3,3-亚乙二氧基-19-去甲孕留-5 (10)，9 (11) - 二烯_20_酮在碱性条件和氧化条件下和亚磷酸三烷基酯反应得到3，3-亚乙二氧基-17 α -羟基-19-去甲孕甾_5( 10)，9 (11)-二烯-20-酮； (34)3，3-亚乙二氧基-17 α-羟基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯-20-酮在二氯甲烷中在原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸的存在下与乙二醇反应得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17 α-羟基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯； (45) 3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17 α-羟基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯(化合物8)在磷酸氢二钠十二水合物和二氯甲烷的混合物中在六氟丙酮的存在下与过氧化氢反应得到5 α，10 α -的3，3，20, 20-双(亚乙二氧基)17 α-羟基-5，10-环氧_19_去甲孕甾-9 (11)-烯； (56) 5α，10α -的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)17 α -羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9 (11)-烯(化合物9)在氯化亚铜催化剂的存在下在四氢呋喃中与由4-溴-N，N-二甲基-苯胺得到的格氏试剂反应生成3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5 α，17 α-二羟基-11β- [4- (N，N-二甲基氨基)-苯基-19-去甲孕甾-9 (10)-烯； (67) 3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5 α，17 α-二羟基-11 β- [4- (N，N-二甲基氨基)-苯基-19-去甲孕甾-9 (11)-烯在水中与硫酸氢钾反应得到11 β-4- (N，N-二甲基氨基)-苯基-17 α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(11)； (78) 11 β- [4- (N, N-二甲基氨基)_苯基-17 α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20- 二酮在三氟乙酸酐和甲苯磺酸一水合物的存在下用乙酸乙酰化得到醋酸乌利司他。
2.根据权利要求I所述的醋酸乌利司他的合成方法，其特征在于步骤(1)3，3-(亚乙二氧基)雌留-5 (10),9 (11)-双烯17-酮与对甲苯磺酰基甲基异氰的摩尔比是1:2;反应过程氮气保护；采用的碱是叔丁醇钾。
3.根据权利要求I所述的醋酸乌利司他的合成方法，其特征在于步骤(2)反应过程氮气保护；3，3-(亚乙二氧基)雌甾-5 (10),9 (11)-双烯17-氰与金属化试剂的摩尔比是I 3 ;所述的金属化试剂是甲基溴化镁；反应所采用的溶剂是甲苯与四氢呋喃的混合液；反应温度是68-72°C，反应完全后采用降温至室温以及添加淬灭剂饱和氯化铵水溶液的方式淬灭反应。
4.根据权利要求I所述的醋酸乌利司他的合成方法，其特征在于步骤(3)采用的溶剂是DMF与叔丁醇的混合液(ν v=8 1)；3, 3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯-20-酮化合物28的溶剂是四氢呋喃；亚磷酸三烷基酯3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯-20-酮=2.3 :1 (摩尔比)；反应温度是 _20±2°C。
5.根据权利要求I所述的醋酸乌利司他的合成方法，其特征在于步骤(4)3，3-亚乙二氧基-17 α-羟基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11) - 二烯_20_酮(化合物26)在二氯甲烷中在原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸的存在下与乙二醇反应得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17 α-羟基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11) - 二烯(化合物8)；乙二醇原甲酸三甲酯=2 :1 (摩尔比)；对甲苯磺酸3，3-亚乙二氧基-17 α-羟基-19-去甲孕甾-5 (10)，9 (11)-二烯-20-酮= 3:50 (摩尔比)；3，3-亚乙二氧基-17 α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9 (11)-二烯-20-酮原甲酸三甲酯=0.8 :1 (摩尔比)。
全文摘要
醋酸乌利司他的合成方法，以3,3-(亚乙二氧基)雌甾-5(10)，9(11)-双烯17-酮为原料经与对甲苯磺酰基甲基异氰在碱性条件下反应得到3,3-(亚乙二氧基)雌甾-5(10)，9(11)-双烯17-氰；产物和甲基格氏试剂反应得到甲基酮；甲基酮在氧化环境下、在碱性条件和亚磷酸三烷基酯反应得到3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮；该产物在酸催化下用乙二醇保护20-羰基得到关键中间体；中间体经已知方法通过4步反应合成目标产物。路线简洁、易操作、后处理方便，原料简单易得、成本低，总收率高，易于放大。
文档编号C07J41/00GK102875629SQ20121038326
公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月10日 优先权日2012年10月10日
发明者徐卫良, 储玉平, 扈田进, 徐炜政 申请人:苏州康润医药有限公司, 江苏联环药业股份有限公司