专利名称：萘酰亚胺衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种萘酰亚胺衍生物及其用途(作为人类β -N-乙酰氨基己糖苷酶抑制剂的应用)。
背景技术：
糖类在生物体内发挥重要功能，不仅在能量代谢过程中占据核心地位，而且参与包括维持生物体结构完整、细胞识别、信号传导、炎症反应以及癌细胞的扩散等多种生理和病理过程。由于糖类参与的生理过程如此复杂，因此，参与糖类代谢过程的酶也是种类繁多。到目前为止，已经发现的参与糖类水解的酶就分属114个家族。人类和哺乳动物溶酶体中的β -N-乙酰氨基己糖苷酶 (β -N-acetyl-D-hexosaminidase, EC3. 2. I. 52)参与多种糖复合物中糖基化部分的水解。人体内含有3种β-N-乙酰氨基己糖苷酶，均是由α-亚基和β-亚基构成的二聚体。其中，β -N-乙酰氨基己糖苷酶A是由一个α -亚基和一个β -亚基构成的异聚双体。β -N-乙酰氨基己糖苷酶是负责水解位于各种糖复合物非还原端的N-乙酰己糖胺的酶。由于该酶分布广泛并且参与生物体内许多重要的生理和病理过程，因此一直为不同领域研究者们所关注，希望通过对该酶活力的调节实现对该酶参与的生理或病理过程的调控。β -N-乙酰氨基己糖苷酶在生理分布、结构和催化机理方面存在一定的差异，因此，完全有可能利用这些差异设计选择性的抑制剂，以达到调控生物体内特定生理功能的目的。该酶在GM2激活蛋白的辅助下水解生理底物神经节苷脂GM2，该生理过程对于人类健康至关重要。相关蛋白的突变会导致神经元溶酶体中神经节苷脂的积累，引起严重的神经节苷脂忙积症，如Tay-Sachs症和Sandhoff症等。这类疾病虽然发病率低，但对人体的破坏性很大，药物分子伴侣在这类疾病中的研究较多.突变溶酶体酶的药物分子伴侣一般为该类酶的竞争性抑制剂，可与突变酶结合于活性中心，协助其在内质网中正确折叠，从而避开降解途径，正确运输到溶酶体，溶酶体存在高浓度的代谢底物，与结合于突变酶的药物分子进行竞争，使得酶蛋白与药物分子发生解离，作用于正常代谢底物。采用药物分子伴侣治疗溶酶体贮积病，其应用前景十分广阔.药物分子伴侣疗法是通过口服溶酶体酶抑制剂，直接恢复内源溶酶体酶的功能，并且药物分子能穿越血脑屏障治疗中枢神经系统相关的贮积疾病，比现有的其他治疗方法(如酶替代疗法和底物减少疗法)更简便、更适于长期治疗。酶增强疗法已经被尝试用于治疗多种遗传病。由于许多溶酶体储积症往往只需要恢复5-10%的酶活力就可以治愈，因此被认为更有潜力。迄今，所报道的人类氨基己糖苷酶抑制剂都是基于糖基的结构，在结构改造和实际应用过程中可能会遇到很多问题，因此有研究者在筛选非糖基抑制剂方面进行了探索。Tropak等人利用高通量筛选的方法获得了几种不基于糖基的全新抑制剂结构，其中一种双萘酰亚胺的抑制效果最好，但是由于其临床毒性较大，不能用于治疗研究。鉴于此，基于非糖基的新型人类氨基己糖苷酶抑制剂的开发和创制就显得非常必要。
发明内容
本发明的发明人运用药物化学原理、设计并合成了一系列新颖的萘酰亚胺衍生物，并做了此类衍生物对人类N-乙酰氨基己糖苷酶的抑制活性测试，测试结果表明本发明设计并发明的萘酰亚胺类衍生物对人类N-乙酰氨基己糖苷酶显示出良好的抑制活性，部分化合物抑制效果明显高于文献报道的对照化合物。由于本发明设计并合成的萘酰亚胺衍生物不含糖基结构，其合成方法相对简单，由此，为开发用于治疗与人类β -N-乙酰氨基己糖苷酶相关的疾病的新药创制奠定了基础。本发明的一个目的在于，提供一种新颖的萘酰亚胺衍生物，所述的萘酰亚胺衍生物为式I所示化合物，或其在药学可接受的盐
权利要求
1.一种萘酰亚胺衍生物，其特征在于，所述的萘酰亚胺衍生物为式I所示化合物，或其在药学可接受的盐
2.如权利要求I所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，其中R1为IC1 C2烷氧基，Cl，Br，I或〉"H，其中R3和R4分别独立选自C1 C2烷基中一种。
3.如权利要求2所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，其中R1为H，CH3O-,Br或-N(CH3)215
4.如权利要求I所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，其中R2为H，或羟基或氨基取代的C1 C2烧基。
5.如权利要求3或4所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，所述的萘酰亚胺衍生物是 2-(2-氨基乙基)-IH-苯并[de]异喹啉-I，3 (2H)-二酮，2-(2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)-IH-苯并[de]异喹啉-I，3 (2H)-二酮，2-(2-((2-氨基乙基)氨基)乙基)-IH-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)_ 二酮，2-(2-氨基乙基)-6-甲氧基-IH-苯并[de]异喹啉_1，3 (2H)-二酮，2-(2-氨基乙基)-6-二甲基胺基-IH-苯并[de]异喹啉_1，3 (2H) - 二酮，或2-(2-氨基乙基)-6-溴-IH-苯并[de]异喹啉_1，3 (2H) - 二酮。
6.如权利要求I所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，其中R2为式II所示基团，且A为式III所示基团；m为0,1,2或3 ;其中R5 R9分别独立选自HX1 C2烷氧基X1 C2含氟烷氧基、卤素、硝基或-COOCH3中一种， 或 R5 R9中任意相邻两个的组合为二价苯基或丨；^、其余为H。
7.如权利要求6所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，其中R5 R9分别独立选自H、甲氧基、二氣甲氧基、
8.如权利要求7所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，其中R2选自下列基团中一种
9.如权利要求3或8所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，所述的萘酰亚胺衍生物是2-(2-((2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)乙基)-1Η-苯并[de]异喹啉_1，3 (2H)- 二酮，2-(2-((2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)乙基)-IH-苯并[de]异喹啉_1，3 (2H) - 二酮，2-(2-((2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)乙基)-1Η_苯并[de]异喹啉_1，3 (2H)- 二酮，2-(2-((2-(4-甲氧基苯硫基)乙基)氛基)乙基)-1Η_苯并[de]异喧琳_1，3 (2H)- 二丽，2-(2-((3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1Η-苯并[de]异喹啉_1，3 (2H)- 二酮，2-(2-((3-(3-甲氧基苯氧基)丙基)氨基)乙基)-1Η_苯并[de]异喹啉_1，3 (2H)- 二酮，2_ (2- ((3- (4-甲氧基苯硫基)丙基)氨基)乙基)-IH-苯并[de]异喹啉-1，3 (2H) - 二酮，2_ (2- ((2-(苯并[d] [1，3]亚甲二氧基-5-氧基)乙基)氨基)乙基)-IH-苯并[de]异喹啉-I，3 (2H)-二酮，2-(2-((2-(3，4-二甲氧基苯氧基)乙基)氨基)乙基)-IH-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)_ 二酮，2-(2-((2-(4-二氟甲氧基苯氧基)乙基)氨基)乙基)_1H_苯并[de]异喹啉-I，3 (2H)-二酮，4-(2-((2-(1,3-二氧-IH-苯并[de]异喹啉 _2(3Η)_基)乙基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酉旨，2_(2_((2_(4_氯苯氧基)乙基)氨基)乙基)-1Η_苯并[de]异喹啉-1，3(2H)_ 二酮，2-(2-((2-(4-硝基苯氧基)乙基)氨基)乙基)-1Η_苯并[de]异喹啉-1,3 (2H)-二酮,2-(2-((2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙基)氨基)乙基)-IH-苯并[de]异喹啉-I,3(2H)_ 二酮,2-(2-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)乙基)氨基)乙基)_1H_苯并[de]异喹啉-I，3 (2H)-二酮，2-(2-((2-((2，4-二甲氧基苯基)氨基)乙基)氨基)乙基)-IH-苯并[de]异喹啉-I，3 (2H)-二酮，2-(2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙基)-IH-苯并[de]异喹啉-I，3 (2H)-二酮，2-(2-((3-甲氧基苯基)氨基)乙基)-IH-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)_ 二酮，2-(2-((3，4_ 二甲氧基苯基)氨基)乙基)_1Η_苯并[de]异喹啉_1，3(2H)_ 二酮，N-(2-((2-(1,3-二氧-IH-苯并[de]异喹啉 _2(3Η)_ 基)乙基)氨基)乙基)-4_甲氧基苯甲酰胺，2-(2-((2-(萘-I-氧基)乙基)氨基)乙基)-IH-苯并[de]异喹啉-I, 3 (2H)- 二酮,或2-(2-((2_(萘-I-氨基)乙基)氨基)乙基)-1Η_苯并[de]异喹啉-1，3(2H)_ 二酮。
10.如权利要求I所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，其中R2为式II所示基团，且A为式IV所示基团；m为0,1,2或3 ; 其中Rltl R13中任意相邻两个或叁个的组合为二价的苯基、C1 C2烷氧基取代的苯基或萘基、其余为
11.如权利要求10所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，其中Rki R13中任意相邻两个或叁个的组合为二价的苯基、甲氧基取代的苯基或萘基、其余为
12.如权利要求11所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，其中R2选自下列基团中一种
13.如权利要求3或11所述的萘酰亚胺衍生物，其特征在于，所述的萘酰亚胺衍生物是2-(2-((2-(1，3_ 二氧代异吲哚啉)乙基)氨基)乙基)-1Η-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮,2-(2-((2-(2-氧苯并[cd] 口引哚-I (IH)-基)乙基)氨基)乙基)-IH-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)_ 二酮，2-(2-((2-(5-甲氧基_2，3-二氧代吲哚啉-I-基)乙基)氨基)乙基)_1H_苯并[de]异喹啉-I, 3 (2H) - 二酮,2-(2-((2-(2, 3-二氧代Π引哚琳-I-基)乙基)氛基)乙基)-1Η_苯并[de]异喧琳-I, 3 (2H)- 二丽,2_(2_((2_(2, 3_ 二氧代吲哚啉-I-基)乙基)氨基)乙基)-6_甲氧基-IH-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)_ 二酮，2-(2-((2-(2，3_ 二氧代吲哚啉-I-基)乙基)氨基)乙基)-6-二甲基胺-IH-苯并[de]异喹啉-I，3 (2H)-二酮，或2-(2-((2-(2，3-二氧代吲哚啉-I-基)乙基)氨基)乙基)-6_溴-IH-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)_ 二酮。
14.如权利要求I 13中任意一项所述萘酰亚胺衍生物在制备用于治疗与人类β -N-乙酰氨基己糖苷酶相关的疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明的发明人运用药物化学原理、设计并合成了一系列新颖的萘酰亚胺衍生物，并做了此类衍生物对人类N-乙酰氨基己糖苷酶的抑制活性测试，测试结果表明本发明设计并发明的萘酰亚胺类衍生物对人类N-乙酰氨基己糖苷酶显示出良好的抑制活性，部分化合物抑制效果明显高于文献报道的对照化合物。由于本发明设计并合成的萘酰亚胺衍生物不含糖基结构，其合成方法相对简单，由此，为开发用于治疗与人类β-N-乙酰氨基己糖苷酶相关的疾病的新药创制奠定了基础。
文档编号C07D405/12GK102911117SQ20121043063
公开日2013年2月6日 申请日期2012年11月1日 优先权日2012年11月1日
发明者郭朋, 刘田, 陈琦, 徐林, 杨青, 钱旭红 申请人:华东理工大学