专利名称：一种工业半合成多西紫杉醇的方法
技术领域：
本发明涉及一种由10-去乙酰巴卡亭III为原料制备多西紫杉醇的工业化生产方法。
背景技术：
多烯紫杉醇(docetaxel)是第二代紫杉烷类抗癌药的代表，被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一，属于植物类抗癌新药，是细胞微管抑制剂类药物，具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性，其抗癌活性是紫杉醇的2 12倍，水溶性、生物利用度较好，毒副作用低，同时具有协同抗癌作用。1996年经美国FDA批准用于肺癌、乳腺癌、结肠癌等的治疗， 是抗肿瘤临床常用药物之一。
据统计，全世界有肿瘤患者约7600万，每年新增1000万，就2007年死于恶心和肿瘤的患者就有760万，占总死亡人数的12%，在发达国家，死于恶性肿瘤的人数占总死亡人数的21.6%。在中国，恶性肿瘤发病率尤其迅猛，目前我国肿瘤患者约为450万，发病率以·每年2. 5%递增，年新增患者180 200万，死亡人数约为140 150万，死亡率每年递增约1. 3%。
据相关组织统计，全球药物类市场抗肿瘤药物增长率是最高的。2007年，全球抗肿瘤药物销售额已达414亿美元，增速19. 7%，份额跃居所有治疗类别第一位，预计今年全年全球市场份额约800亿美元。自1992年，紫杉醇被美国FDA批准上市以来，已被广泛各类癌症的治疗，但紫杉醇作为注射用的化学治疗药物，它的水溶性很低，约为O. 25 μ g/ml严重阻碍了其活性的更好发挥，为此，人们对紫杉醇进行构效关系与结构改造的研究。人们对紫杉醇的结构改造中得到了大量的紫杉醇衍生物，筛选出一些活性更高的紫杉烷类抗肿瘤药物，其中多西紫杉醇最为著名。
与紫杉醇对比，多西紫杉醇有水溶性好于紫杉醇，且具有活性高、毒性低等特点， 具有很好的市场应用前景。最初，研究人员进行了很多关于此类药物的全合成研究，但合成路线大多复杂难控制而且收率很低，更何况考虑到工业化生产成本，因此没得到广泛应用。 多西紫杉醇半合成法是生产多西紫杉醇最有效的化学方法。目前合成多西紫杉醇及其衍生物侧链的方法很多，由于受其分子结构复杂，多官能团和多手性中心等因素的影响，这些方法存在如反应成本高、反应条件苛刻、副产物多等缺点，不利于工业化生产。
现有技术中针对多西紫杉醇的合成方法存在如下问题
(I) 10-DAB的7、10羟基保护在多西紫杉醇合成工艺中，对两位羟基做保护时，通常在低温条件下、并用惰性气体保护，在工业化生产时控制相对困难、复杂并且增加合成成本；
(2)大多数文献专利报道的多西侧链以四元环为主，但是10-DAB与四元环侧链在合成反应时条件十分苛刻，需在低温、惰性气体存在条件下，强碱条件下进行，强碱容易引起10-DAB原料的分解，造成损失，且反应时间长，副产物多，工业化十分困难。
(3)有部分五环多西侧链在缩合时条件温和，但是在后期的水解开环时困难，所需酸度过大、反应时间较长；在此条件下，长时间保存于酸度高的反应系统中，容易造成原料损失，副广物增多；
(4)与五元环侧链缩合时，条件比较温和，但必须使用大量的缩合剂DCC。反应完成后，由缩合试剂带来的一些杂质(DCU)，不能较好的除净，即使通过柱层析仍不能较好的除去，给工业化生产高纯度的产品带来困难；
(5)大量文献报道，大多数多西紫杉醇合成工艺的脱保护与水解开环同时进行，酸度不容易控制，酸度过低，反应时间过长，反应不充分；酸度过高，反应剧烈、反应产物在酸度过高，且金属还原剂锌粉存在的条件下，会发生副反应，副产物增多，反应收率低、层析困难等。发明内容
本发明的目的在于提供一种反应时间较快、反应条件宽松、副产物较少、反应收率较高、适合于工业化生产的工业半合成多西紫杉醇的方法,本发明方法从低成本和高收率的角度出发，利用10-去乙酰巴卡亭III (10-DAB)为前体，采用氯甲酸三氯乙酯作为羟基保护剂，在有机碱和无机碱存在条件下，得到7、10羟基被保护的10-DAB，然后再选择性地和五元环侧链缩合，缩合产物先脱保护、后水解开环制得多西紫杉醇。
本发明的目的通过如下技术方案实现
(I)以10-去乙酰巴卡亭III为原料，在有机碱与无机碱的存在条件下，使用氯甲酸三氯乙酯对10-去乙酰巴卡亭III的7、10位的羟基进行保护，得到7、10羟基被
权利要求
1. 一种工业半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，按以下步骤进行(I)以10-去乙酰巴卡亭III为原料，在有机碱与无机碱的存在条件下，使用氯甲酸三氯乙酯对10-去乙酰巴卡亭III的7、10位的羟基进行保护，得到7、10羟基被保护的 IO-DAB，
2.根据权利要求1所述的工业半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，以10-去乙酰巴卡亭III为原料，在有机碱与无机碱的存在条件下，使用氯甲酸三氯乙酯对10-去乙酰巴卡亭III的7、10位的羟基进行保护，得到7、10羟基被保护的IO-DAB的具体步骤和工艺条件为按每克IO-DAB添加15-20ml 二氯甲烷的比例将IO-DAB溶于二氯甲烷中，搅拌溶解后加入有机碱和无机碱，有机碱的用量为每克IO-DAB添加O. 9-1.1ml的有机碱,无机碱的用量为IO-DAB质量的O. 09-·0.1倍，混匀后在室温下向混合液中滴加氯甲酸三氯乙酯，氯甲酸三氯乙酯的添加量为每克10-DAB添加O. 9-1. Oml的氯甲酸三氯乙酯，室温条件下搅拌反应·2-3小时后，加水至反应液中搅拌O. 5-lh，静置分层，取出二氯甲烷层，依次用质量百分比浓度为5-10%的盐酸、饱和碳酸氢钠、水、饱和盐水萃洗后,用无水硫酸钠干燥24h,过滤， 滤液在45°C下减压浓缩干燥后，得到7、10羟基被保护的10DAB。
3.根据权利要求1或2所述的工业半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于有机碱为无水吡啶或无水三乙胺，无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
4.根据权利要求1所述的工业半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，7、10位羟基被保护的10-DAB与(4S，5R)-N-叔丁氧羰基_2_对甲氧苯基-4-苯基-·5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸在缩合试剂作用下进行缩合反应的具体步骤和工艺条件为按每克7、10位羟基保护的10-DAB添加15-20ml 二氯甲烷的比例将7、10位羟基保护的10-DAB溶于无水二氯甲烷中，搅拌混匀后，加入侧链(4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1， 3_氧氮杂环戊烷酸，7、10位羟基保护的10-DAB与侧链的质量比为1:0. 75-0. 9，然后加入缩合试剂DCC和DMAP，DCC的添加量为7、10位羟基保护的10-DAB质量的O. 7-0. 8倍，DMAP 的添加量为7、10位羟基保护的10-DAB质量的O. 01-0. 02倍，搅拌混匀后于室温下反应1_2 小时，TLC检测反应完全后，过滤，在滤液中加入水，静置分层，取出二氯甲烷层，二氯甲烷层依次用质量百分比浓度为5-10%的盐酸、饱和NaHCO3、饱和盐水萃洗后,用无水硫酸钠干燥2-4小时，过滤，滤液45°C下减压浓缩抽干，再将固形物用丙酮溶解，置于0-5°C下冷藏2-4 小时过滤，滤液再重复冷藏一次，过滤后抽干滤液得到(4S，5R) -N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戍烧酸酯。
5.根据权利要求1所述的工业半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，脱除(4S， 5R)-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯的7、10位的保护基，并将环状侧链的氧氮杂环开环的具体步骤和工艺条件为按每克(4S，5R) -N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯添加8-15ml丙酮的比例，将(4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戊烷酸酯溶于丙酮中，然后加入1/5-1/4丙酮体积的冰乙酸和锌粉，锌粉的添加量为(4S，5R) -N-叔丁氧擬基_2_对甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮杂环戍烧酸酯质量的1. 5-2倍,在室温条件下,搅拌反应3-5小时，TLC监测反应完成后，滤除锌粉，将滤液倒入5-6倍滤液体积的水中结晶2小时，抽滤，得到白色晶体；按每克晶体添加15-20ml丙酮的比例，将晶体溶于丙酮中，然后在室温条件下向混合溶液中滴加浓盐酸和丙酮的混合液，调节混合液PH为 1，反应2-3h，TLC监测反应完成后，将反应液倒入5-6倍反应液体积的水中结晶2-4小时， 抽滤得白色晶体，将白色晶体用乙酸乙酯溶解，并抽滤，在滤液中加水萃取，取出有机相，有机相依次用饱和NaHCO3、纯净水、质量百分比浓度为5-10%的盐酸、纯净水、饱和盐水萃洗， 萃洗后用无水硫酸钠干燥2-4小时，过滤，滤液45°C下减压浓缩，得多西紫杉醇。
6.根据权利要求5所述的工业半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于浓盐酸和丙酮的混合液是指用丙酮稀释过的盐酸溶液，丙酮与浓盐酸体积比为4-6 :1，配好的混合液置于冰浴中冷却10-15min使混合液温度在0_30°C备用。
全文摘要
本发明公开了一种工业半合成多西紫杉醇的方法，该方法从低成本和高收率的角度出发，利用10-去乙酰巴卡亭III(10-DAB)为前体，采用氯甲酸三氯乙酯作为羟基保护剂，在有机碱和无机碱存在条件下，得到7、10羟基被保护的10-DAB，然后再选择性地和五元环侧链缩合，缩合产物先脱保护、后水解开环制得多西紫杉醇，本发明方法操作简单、成本低，反应时间短，通过本发明方法制得的产品纯度高、产量稳定、产品性质稳定，适合大规模的工业化生产。
文档编号C07D305/14GK102993137SQ20121053715
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月13日 优先权日2012年12月13日
发明者马回民, 杨青春, 付翠花, 郭占伟 申请人:云南汉德生物技术有限公司