取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
【专利摘要】本发明提供的是具有以下结构的二氨基嘧啶化合物：其中R1、R2、R3和R4如本发明说明书中定义，包含有效量的二氨基嘧啶化合物的组合物，及用于治疗或预防肝脏纤维化疾病或通过抑制JNK途径可治疗或可预防的病症的方法。
【专利说明】取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其
治疗的方法
[0001] 本文提供的是某些二氨基甲酰胺(diaminocarboxamide)和二氨基甲腈(diaminocarbonitrile)嘧唳化合物,包含有效量的此类化合物的组合物,和用于治疗或预防肝脏纤维化疾病或通过抑制JNK途径可治疗或可预防的病症的方法，包括将有效量的此类二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶化合物给予有其需要的对象。
[0002]发明背景
[0003]异常的蛋白质磷酸化和疾病的原因或结果之间的联系已经研究了 20多年。因此，蛋白激酶已变成一组非常重要的药物靶[参见Cohen, Nature, 1:309-315(2002),Gaestel 等，Curr.Med.Chem.14:2214-223 (2007);Grimminger 等，Nat.Rev.DrugDisc.9 (12): 956-970 (2010)]。各种蛋白激酶抑制剂已在临床上用于治疗多种多样的疾病，例如癌症和慢性炎症性疾病，包括类风湿性关节炎和银屑病。[参见Cohen，Eur.J.Biochem., 268:5001-5010(2001);Protein Kinase Inhibitors for the Treatment ofDisease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology (用于治疗疾病的蛋白激酶抑制剂:前景与问题，《实验药理学手册》)，Springer BerlinHeidelberg, 167(2005)]。
[0004]JNK是一种遍在表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，与ERK (细胞外调节的激酶)和p38 —起同属于促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinases, MAPKs)家族。[Kyriakis JM, Sc1.STKE (48): pel (2000) ; Whitmarsh AJ等,Sc1.STKE(I):pel(1999);Schramek H，News Physiol.Sc1.17:62-7(2002);IchijoH, 0ncogenel8 (45):6087-93 (1999) ]。MAPKs是信号转导的重要介质，它们利用磷酸化级联，将信号从细胞表面传导到细胞核，产生协调反应，即细胞通过选择的细胞内蛋白质(包括转录因子)的磷酸化对外部刺激产生协调反应。另外，JNK也使非核蛋白质例如IRS-1和Bcl-2家族成员发生磷酸化[Davis RJ, Trends Biochem.Sc1.9(11):470-473(1994) ; Seger R 等，FASEB J.; 9 (9): 726-35 (1995) ；Fanger GR等,Curr.0pin.Genet.Dev.; 7 (I): 67-74 (1997)]。
[0005]促分裂原活化蛋白(mitogen activated protein, MAP)激酶参与对细胞外刺激应答时信号向细胞核的转导。来自ERK p38和JNK同等型(isoforms)的MAP激酶的实例包括但不限于促分裂原活化蛋白激酶I (ERK2)、促分裂原活化蛋白激酶S(JNKl)、促分裂原活化蛋白激酶9 (MAPK9或JNK2)、促分裂原活化蛋白激酶10 (MAPK10或JNK3)和促分裂原活化蛋白激酶14(MAPK14或p38 a )。MAP激酶是脯氨酸指导的丝氨酸/苏氨酸激酶的一个家族，介导来自细胞外受体或热休克、渗透胁迫、活性氧中间体(reactiveoxidant species, R0S)或 UV 福射的信号转导。[参见 Sridhar 等，PharmaceuticalResearch, 17:111345-1353 (2000) ]。MAP 激酶是通过苏氛酸(theonine)和酿氛酸被上游双特异性蛋白激酶(包括MKK和MEKK激酶)磷酸化被激活的。已经表明，细胞的增殖和分化是处于多MAP激酶级联的调节控制之下。[参见Sridhar等，PharmaceuticalResearch, 17:111345-1353 (2000) ] 0所以，MAP激酶途径在多种疾病状态中都起着关键性的作用。例如，已经表明，MAP激酶活性中的缺陷将导致异常的细胞增殖和癌发生[参见 Hu 等，Cell Growth Differ.11:191-200(2000);和 Das 等，Breast Cancer Res.Treat.40:141(1996)]。此外，MAP激酶活性已经也涉及与2型糖尿病[参见Virkamaki等，J.Clin.1nvest.103:931-943(1999)]和肥胖症相关的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗中的变化可能直接影响到肝脏内葡萄糖和脂质的代谢，导致发生脂肪变性，脂肪变性可进展到肝纤维化[Vallerie 等，Science Translational Medicine2 (60): 1-7 (2010)]。
[0006]脂肪变性可在饱和或不饱和游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)的存在下发生。FFA促进肝脏内稳健的JNK活化，而FFA浓度过量可导致肝细胞凋亡。据报道，JNK2-/-小鼠部分地免除由饱和FFA(例如硬脂酸)所致的脂肪变性和细胞凋亡，但不免除由不饱和 FFA 所致的脂肪变性和细胞凋亡[Malhi 等，J.Biol.Chem.281:12093-12101 (2006)]。JNKl-/-小鼠不免除FFA诱导的损伤。JNKl和JNK2的作用已在饲喂CDAA的小鼠中进行了研究，饲喂CDAA的小鼠从脂肪变性进展到脂肪性肝炎，再进展到肝纤维化[Kodama等，Gastroenterologyl37:1467-1477 (2009)]。尽管 JNKl-/-和 JNK2-/-小鼠二者均发生脂肪变性，但是JNKl-/-小鼠，而不是JNK2-/-小鼠，明显地抵抗进展到肝炎和纤维化。具有局限在骨髓细胞的JNKl-/-缺失的嵌合小鼠同样抵抗肝炎和纤维化，表明对脂肪变性之外的疾病进展来说，活化Kupffer细胞为一种关键触发者(trigger)。事实上，JNKl-/-巨噬细胞在对 LPS 应答时不表达 IL-1、IL-6、TNF 和 NO [Sanchez-TiI1 等，J BiolChem.282 (17): 12566-73 (2007)]，从JNKl-/-小鼠或从野生型小鼠获取的并用JNK抑制剂SP600125处理过的Kupffer细胞在对LPS应答时表现出TNF、IL-6和IL-1表达降低[Kodama 等,Gastroentero1gy137:1467-1477(2009)]。
[0007]对蛋白激酶途径的错综复杂及各种蛋白激酶和激酶途径之中和之间的关系和相互作用的复杂性的阐明突出了开发能够用作蛋白激酶调制剂(modulators)、调节剂(regulators)或抑制剂(inhibitors)的药物的重要性,这些药物对多种激酶或多种激酶途径都具有有益的活性。因此，对新的激酶调制剂，特别是JNK调制剂仍有需求。
[0008]本申请第2节中任何参考文献的引用或确认都不得解释成是承认所述参考文献就是本申请的现有技术。
[0009]发明概述
[0010]本文提供的是具有下式(I)的化合物:
[0011]
【权利要求】
1.式⑴的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中R1为支链Ci_8烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2，3-二甲基丁基、异戊基、2-甲基戊基、新戊基、叔戊基或3-甲基戊基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为取代或未取代的环烷基。
5.权利要求4的化合物，其中所述环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。
6.权利要求4的化合物,其中所述环烷基被一个或多个卤素、-CF3、-((V4烷基)、-((^_6环烷基)、-NR2、- (Cch3 烷基)OR、- (Cch3 烷基)OR”、-NRC (0) R’、-C (0) R’、-C (0) NR2、-C (0) OR’或-NRS (0) 2R’取代，其中各R独立地为H或Q_4烷基，其中所述烷基任选被氟化，各R’独立地为CV4烷基，其中所述烷基任选被氟化，和各R”独立地为C^6环烷基，其中所述CV6环烷基任选被氟化。
7.权利要求4的化合物，其中所述环烷基被一个或多个甲基、乙基、叔丁基、环丙基、-CF3> -F, -OH,-OCH3> -OCHF2, -OCF3> -OCH2CH3> -OCH2CH2F, -OCH2CF3> -0 (环丙基)、-CH2OH、-CH2OCH3、-C (CH3) 20H、-NH2、-NH (CH3)、-NHC (0) CH3、-C (0) NHCH3、-C (0) N (CH3) 2 或-NHSO2CH3 取代。
8.权利要求1的化合物，其中R1为取代或未取代的非芳族杂环基。
9.权利要求8的化合物，其中所述杂环基为氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、`1，4- 二氧杂螺[4.5]癸烷基或哌啶基。
10.权利要求9的化合物，其中所述哌啶基被-C(O) R’或-C (O) OR’取代，其中R’为CV4烷基，其中所述烷基任选被氟化。
11.权利要求1的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基环烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R1为(Cu烷基)环丙基、(Cu烷基)环丁基、(Cu烧基)环戍基或(Cu烷基)环己基。
13.权利要求11的化合物，其中R1为-(CH2)环丙基、-CH(CH3)环丙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(CH3)环己基或-C(CH3)2环丙基。
14.权利要求1的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基杂环基。
15.权利要求14的化合物，其中R1为-(Cy烷基)四氢呋喃基、-((V4烷基)二氧杂环戊烷基、(Cp4烷基)呋喃基、((V3烷基)噻吩基或-(Cp3烷基)吡啶基。
16.权利要求1的化合物，其中R2为取代或未取代的Ci_8烷基。
17.权利要求16的化合物，其中R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基丁基、2，3- 二甲基丁基、3，3- 二甲基丁基、2，3，3-三甲基丁基、叔戊基、异戍基、3-戍基、3-甲基戍基、2-甲基戍基或2，4- 二甲基戍基。
18.权利要求16的化合物，其中R2被一个或多个-(Cm烷基)、-(Cch3烷基)OR、-C(0)NR2或-NRC0R’取代，其中各R独立地为H或(^_4烷基，其中所述烷基任选被氟化，和各R’独立地为Q_4烷基，其中所述烷基任选被氟化。
19.权利要求16的化合物，其中R2被一个或多个-OH、-OCH3或-CH3取代。
20.权利要求1的化合物，其中R2为取代或未取代的环烷基。
21.权利要求20的化合物，其中R2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基或双环[2.2.1]庚基。
22.权利要求20的化合物，其中R2被一个或多个_CF3、-((V4烷基)、-(Cm环烷基)-(C0_3烷基)OR、- (CQ_3烷基)C (0) NR2、-NR2或-NRC0R’取代，其中各R独立地为H或C1^烷基，其中所述烷基任选被氟化，各R’独立地为CV4烷基，其中所述烷基任选被氟化，和其中所述环烷基任选被氟化。
23.权利要求20的化合物，其中R2被一个或多个甲基、乙基、异丙基、-环丙基、-CF3、-CH2OH' -OH、-OCH3> -OCH2CH3' -C (0) NH2、-NHC (0) CH3 或-NHC (0) CH2CH3 取代。
24.权利要求1的化合物，其中R2为取代或未取代的烷基环烷基。
25.权利要求24的化合物，其中R2为取代或未取代的(Cu烷基)环丙基、(C1^3烷基)环丁基、(Cp3烷基)环戊基或((V3烷基)环己基。
26.权利要求24的化合物，其中R2为-(CH2)环丙基、-(CH2)环丁基、-CH(CH3)环丙基、-CH(CH3)环丁基、-CH(CH2CH3)环丙基、-C(CH3)2 环丙基或-CH2CH2 环丁基。
27.权利要求1的化合物，其中R2为取代或未取`代的非芳族杂环基。
28.权利要求27的化合物，其中R2为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌啶酮基或1，4- 二氧杂螺[4.5]癸烷基。
29.权利要求27的化合物，其中R2被一个或多个-((V4烷基)、-(CQ_3烷基)OR或-C(0)R’取代，其中各R独立地为H或CV4烷基，其中所述烷基任选被氟化，和各R’独立地为CV4烷基，其中所述烷基任选被氟化。
30.权利要求20的化合物，其中R1为环烷基，任选被一个或多个卤素、-CF3>-((V4烷基)、-NR2、- (C0_3 烷基)OR、- (C0_3 烷基)OR”、-NRC (0) R’、-C (0) R’、-C (0) NR2、-C (0) OR’或-NRS (0) 2R’取代，其中各R独立地为H或Q_4烷基，其中所述烷基任选被氟化，各R’独立地为Cy烷基，其中所述烷基任选被氟化，和各R”独立地为CV6环烷基，其中所述环烷基任选被氟化。
31.权利要求1的化合物，其中所述化合物在10ii M的浓度下将JNKl抑制至少约50%。
32.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自表1。
33.选自表2的化合物。
34.式(IB)的化合物:
35.权利要求34的化合物，其中R3为支链Ci_8烷基。
36.权利要求35的化合物，其中R3为异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2，3-二甲基丁基、异戊基、2-甲基戊基、新戊基、叔戊基或3-甲基戊基。
37.权利要求34的化合物，其中R3为取代或未取代的环烷基。
38.权利要求37的化合物，其中所述环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。
39.权利要求37的化合物，其中所述环烷基被一个或多个卤素、-CF3>-(Cy烷基)、-(C1^6 环烷基)、-NR2,- (Cch3 烷基)OR、- (Cch3 烷基)OR”、-NRC (0) R’、-C (0) R’、- (Cch3 烷基)C (0) NR2、-C (0) OR’或-NRS (0) 2R’取代，其中各R独立地为H或C^4烷基，其中所述烷基任选被氟化，和各R’独立地为CV4烷基，其中所述烷基任选被氟化，和各R”独立地为Cu环烷基，其中所述环烷基任选被氟化。
40.权利要求37的化合物，其中所述环烷基被一个或多个甲基、乙基、叔丁基、环丙基、-CF3、-F、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-0 (环丙基)、-CH2OH、-CH2OCH3> -C (CH3) 20H、-NH2、-NH (CH3)、-NHC (0) CH3> -C (CH3) 2C (0) N (CH3) 2、-C (0) NHCH3' -C (0) N (CH3) 2或-NHSO2CH3 取代。
41.权利要求34的化合物，其中R3为取代或未取代的非芳族杂环基。
42.权利要求41的化合物，其中所述杂环基为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌啶酮基或1，4- 二氧杂螺[4.5]癸烷基。
43.权利要求34的化合物，其中R4为取代或未取代的Ci_8烷基。
44.权利要求43的化合物，其中R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基丁基、2，3- 二甲基丁基、3，3- 二甲基丁基、2，3，3-三甲基丁基、叔戊基、异戍基、3-戍基、3-甲基戍基、2-甲基戍基或2，4- 二甲基戍基。
45.权利要求34的化合物，其中R4为取代或未取代的环烷基。
46. 权利要求45的化合物，其中R4为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基或双环[2.2.1]庚基。
47.权利要求45的化合物，其中R4被一个或多个卤素、_CF3、-(Cp4烷基)、-(Cu环烷基)、-(Cch3烷基)OR、- (Cch3烷基)C (0) NR2、-NR2或-NRC0R’取代，其中各R独立地为H或CV4烷基，其中所述烷基任选被氟化，各R’独立地为Cy烷基，其中所述烷基任选被氟化，和其中所述环烷基任选被氟化。
48.权利要求45的化合物，其中R4被一个或多个甲基、乙基、异丙基、-环丙基、-CF3、-CH2OH' -OH、-OCH3> -OCH2CH3' -C (0) NH2、-NHC (0) CH3 或-NHC (0) CH2CH3 取代。
49.权利要求34的化合物，其中R4为取代或未取代的非芳族杂环基。
50.权利要求49的化合物，其中R4为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌啶酮基或1，4- 二氧杂螺[4.5]癸烷基。
51.权利要求45的化合物,其中R3为环烷基，任选被一个或多个卤素、-CF3>-((V4烧基)、-NR2、- (C0_3 烷基)OR、- (C0_3 烷基)OR”、-NRC (0) R’、-C (0) R’、-C (0) NR2、-C (0) OR’或-NRS (0) 2R’取代，其中各R独立地为H或Q_4烷基，其中所述烷基任选被氟化，各R’独立地为Cy烷基，其中所述烷基任选被氟化，和各R”独立地为CV6环烷基，其中所述环烷基任选被氟化。
52.权利要求34的化合物，其中所述化合物在10ii M的浓度下将JNKl抑制至少约50%。
53.权利要求34的化合物，其中所述化合物选自表3。
54.药物组合物，包含有效量的权利要求1、32、33、34或53的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药，和药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。
55.抑制表达激酶的细胞中的所述激酶的方法，包括使所述细胞接触有效量的权利要求1、32、33、34或53的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药。
56.权利要求55的方法，其中所述激酶是JNKl或JNK2中的一种或多种。
57.用于治疗或预防肝脏纤维化疾病或导致肝脏纤维化疾病的糖尿病或代谢综合症的方法，所述方法包括给予有其需要的对象有效量的权利要求1、32、33、34或53的化合物。
58.权利要求57的方法，其中所述肝脏纤维化疾病是非酒精性脂肪性肝炎、脂肪变性、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、肝细胞癌或肝纤维化同时伴有长期或反复酒精摄入、伴有感染、伴有肝脏移植或伴有药物诱发的肝损伤。
59.权利 要求57的方法，其中所述肝脏纤维化疾病是非酒精性脂肪性肝炎、脂肪变性、肝炎或肝硬化。
【文档编号】C07D405/02GK103492370SQ201280019861
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年4月20日 优先权日:2011年4月22日
【发明者】布莱顿·L·本内特, 简·埃尔斯纳, 保罗·厄尔德曼, 罗伯特·希尔格拉夫, 劳里·安·勒布伦, 梅格·麦卡里克, 迈赫兰·F·穆贾达姆, 马克·A·纳吉, 斯蒂芬·诺里斯, 大卫·A·佩斯纳, 玛丽安·斯洛斯, 威廉·J·罗曼诺, 佐藤喜孝, 杰雅诗丽·蒂克赫, 尹元亨, 默西迪丝·迪尔加多 申请人:西格诺药品有限公司