用于制备二芳基丙烷的化合物和方法
【专利摘要】结构(I)的化合物包括其立体异构体、互变异构体和盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z如本文所定义。这类化合物可用于制备二芳基丙烷类化合物。还公开了制备结构(I)的化合物的方法，以及使用结构(I)的化合物制备二芳基丙烷类的方法。
【专利说明】用于制备二芳基丙烷的化合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.119(e)要求2011年3月24日提交的美国临时专利申请序列号61 / 467，286的权益，其通过引用方式以其整体并入本文。
[0003]背景
【技术领域】
[0004]本发明一般涉及用于制备二芳基丙烷的化合物及与此相关的的方法。
_5] 相关领域描述[0006]迫切需要能够抑制或预防皮肤过度色素沉着的产品。黑色素是皮肤的天然色素，其是黑色素体中合成的含氮聚合物，黑色素体是存在于黑素细胞中的与膜结合的细胞器。黑色素以不同的浓度产生，这取决于皮肤类型(遗传倾向)和环境条件。黑素细胞是存在于表皮基底膜中的细胞，并且占细胞内容物的5%-10% (约1200-1500黑素细胞/ cm2)。当被诸如紫外线(UV)的因素刺激时，黑素细胞更迅速分裂并产生更大量的黑色素。然后，黑色素在成熟的黑色素体中被转运至表皮内的角质形成细胞，在角质形成细胞中其变为可见的棕色皮肤。
[0007]黑色素的过度产生可导致不同类型的异常皮肤颜色，异常发色和其它皮肤疾病和疾病状态。主要有两种与皮肤色素沉着病症相关的疾病状态。包括由UV暴露和老化导致的黑色素异常增加在内的皮肤变黑；和导致老年斑、雀斑以及药物和伤口 /疾病诱导的色素沉着过度的异常的皮肤色素分布(Seiberg等人(2000) J.1nvest.Dermatol.115:162 ；Paine 等人(2001) J.1nvest.Dermatol.116:587)。
[0008]二芳基烷烃类是一类罕见的天然产物，其已经显示出减少黑色素产生的潜力并且已被研究用作皮肤增白疗法(参见例如，U.S.Pub.N0.2005 / 0267047)。虽然超过179，000个天然化合物列在天然产物词典(Chapman&Hall / CRC,版本12:2January2004年I月2日，在CD-ROM上可得)中，但仅有82个为二芳基丙烷类。已经从许多不同的天然来源中分离出二芳基丙烷类；然而，天然来源中所关注的二芳基丙烷的低丰度通常使其实验室制备成为必要。
[0009]制备二芳基丙烷的一种方法是在一步中将相应的查耳酮完全还原为二芳基丙烷(参见例如，美国专利号 5，880，314 J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 (1979)，(7)，1661-4 ;和Lett.1n Org.Chem.2006, 3, 39-41)。然而,这种方法是不稳固的，并且不适于大规模制备二芳基丙烷。例如，公开方法一般具有低产率，差再现性并且导致难以分离的化合物的混合物的缺点。目前尚未建议能成功解决这些以及其它与制备二芳基丙烷有关的困难的方法和/或化合物。
[0010]虽然在该领域已经取得了显著进步，但仍然需要制备二芳基丙烷的改进方法以及可用于制备二芳基丙烷的化合物。特别地，需要适于大规模制备高纯度二芳基丙烷的方法和化合物。本发明满足了这些需要，并且提供了其它相关优势。
[0011]概述[0012]简而言之，本发明一般涉及具有下列结构(I)的化合物:
【权利要求】
1.具有下列结构(I)的化合物:
2.如权利要求1所述的化合物，其中R5是氧代，R6是氢，并且所述化合物具有下列结构(IA)或(IB)之一:
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2中的每一个是烃基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1和R2中的每一个为甲基并且所述化合物具有下列结构(IA-1)或(IB-1)之一:
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4中的每一个是芳烃基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R3和R4中的每一个为苄基并且所述化合物具有下列结构(IA-2)或(IB-2)之一:
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4中的每一个是烃基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R3和R4中的每一个为异丙基并且所述化合物具有下列结构(IA-3)或(IB-3)之一:
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4中的每一个是氢，并且所述化合物具有下列结构(IA-4)或(IB-4)之一:
10.如权利要求1所述的化合物，其中R6为氧代，R5为氢，并且所述化合物具有下列结构(IC)或(ID)之一:
11.如权利要求10所述的化合物，其中R1和R2中的每一个是烃基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R1和R2中的每一个为甲基并且所述化合物具有下列结构(1C-1)或(ID-1)之一:
13.如权利要求10所述的化合物，其中R3和R4中的每一个是芳烃基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R3和R4中的每一个为苄基并且所述化合物具有下列结构(IC-2)或(ID-2)之一:
15.如权利要求10所述的化合物，其中R3和R4中的每一个是烃基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R3和R4中的每一个为异丙基并且所述化合物具有下列结构(IC-3)或(ID-3)之一:
17.如权利要求10所述的化合物，其中R3和R4中的每一个为氢，并且所述化合物具有下列结构(IC-4)或(ID-4)之一:
18.如权利要求1、2或10所述的化合物，其中R3或R4中的至少一个为烯丙基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R3和R4中的每一个为烯丙基。
20.如权利要求18或19所述的化合物，其中R1或R2中的至少一个为甲基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R1和R2中的每一个为甲基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中R3或R4中的至少一个为芳烃基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中R3或R4中的至少一个为烃基。
24.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构(IA-5)、(IA-6)、(IA-7)或(IA-8)之一:
25.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构(IB-5)、(IB-6)、(IB-7)或(IB-8)之一:
26.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)或(IC-8)之一:
27.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)或(ID-8)之一:
28.制备结构(II)的化合物的方法:
29.如权利要求28所述的方法，其中所述结构(I)的化合物具有下列结构(IB)或(ID)之一:
30.如权利要求28或29所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基。
31.如权利要求28或29所述的方法，其中R3和R4中的每一个为氢。
32.如权利要求29所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为氢，并且所述结构(I)的化合物具有下列结构(IB-7)或(ID-7)之一:
33.如权利要求28-32中任一权利要求所述的方法，其中还原包括用双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠、Raney镍和氢气或锌/ HCl处理结构(IB)或(ID)的化合物。
34.如权利要求29-33中任一权利要求所述的方法，其中所述结构(IB)或(ID)的化合物已分别通过还原结构(IA)或(IC)的化合物制备:
35.如权利要求34所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基。
36.如权利要求34所述的方法，其中R3和R4中的每一个为苄基。
37.如权利要求34所述的方法，其中R3和R4中的每一个为异丙基。
38.如权利要求34所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为苄基，并且所述结构(I)的化合物具有下列结构(IA-5)或(IC-5)之一:
39.如权利要求34所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为异丙基，并且所述结构(I)的化合物具有下列结构(IA-6)或(IC-6)之一:
40.如权利要求34-39中任一权利要求所述的方法，其中还原包括用钯碳和甲酸/H2 (气体)或钯碳和甲酸铵处理结构(IA)或(IC)的化合物。
41.如权利要求28-40中任一权利要求所述的方法，其中所述结构(I)的化合物已通过使结构(III)的化合物与结构(IV)的化合物反应制备:
42.如权利要求41所述的方法，其中R11为氢并且R12为甲基。
43.如权利要求41所述的方法，其中R11为甲基并且R12为氢。
44.如权利要求41所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基。
45.如权利要求41所述的方法，其中R3和R4中的每一个为苄基。
46.如权利要求41所述的方法，其中R3和R4中的每一个为异丙基。
47.如权利要求28所述的方法，其中所述结构(I)的化合物具有下列结构(IB)或(ID)之一:
48.如权利要求47所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基。
49.如权利要求47所述的方法，其中R3和R4中的每一个为苄基。
50.如权利要求47所述的方法，其中R3和R4中的每一个为异丙基。
51.如权利要求47所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为苄基，并且所述结构(I)的化合物具有下列结构(IA-5)或(IC-5)之一:
52.如权利要求47-51中任一权利要求所述的方法，其中还原包括下列步骤: (a)用钯碳和甲酸/H2 (气体)或钯碳和甲酸铵处理；以及 (b)用双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠、Raney镍和氢气或锌/HCl处理。
53.如权利要求47所述的方法，其中R1和R2中的每一个为甲基，R3和R4中的每一个为异丙基，并且所述结构(I)的化合物具有下列结构(IA-6)或(IC-6)之一:
54.如权利要求53所述的方法,其中还原包括用钮碳、氢气和乙酸处理结构(IA-6)或(IC-6)的化合物。
55.如权利要求28所述的方法，其中所述结构(II)的化合物具有下列结构(I1-2):
56.如权利要求28所述的方法，其中所述结构(II)的化合物具有下列结构(I1-1):
57.如权利要求28所述的方法，其中R3或R4中的至少一个为烯丙基。
58.如权利要求57所述的方法，其中R3和R4中的每一个为烯丙基。
59.如权利要求28所述的方法，其中R3或R4中的至少一个为苄基。
【文档编号】C07C43/23GK103492353SQ201280019762
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年3月21日 优先权日:2011年3月24日
【发明者】桑迪普·K·南迪, 阿贝星何·阿拉奇奇格·帕德马普里亚 申请人:尤尼根公司