作为trk抑制剂的化合物和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了下式(I)化合物、含有此类化合物的药用组合物以及使用此类化合物治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症与异常或失调的TRK激酶活性有关。其中：A为或X1为CH或N。
【专利说明】作为TRK抑制剂的化合物和组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及蛋白激酶抑制剂以及使用此类化合物的方法。
【背景技术】
[0002]蛋白激酶(PK)是一大组结构式相关的磷酰基转移酶，其具有高度保守的结构和催化功能。蛋白激酶是信号转导通路中酶成分，该通路催化了 ATP末端磷酸酯向蛋白的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基羟基的转移，因此根据其磷酸化底物可以将其分为蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。
[0003]蛋白激酶在细胞生长和分化的调控中起到了关键作用，其负责控制各种各样的细胞转导过程，其中蛋白激酶是导致生长因子和细胞因子生长的细胞信号的关键介质。正常或突变蛋白激酶的过度表达或不适当的表达在多种疾病和病症的发展中起到了重要的作用，所述疾病和病症包括中枢神经系统疾病(例如阿尔茨海默病)、炎性疾病(例如关节炎)、骨病(例如骨质疏松症)、代谢性疾病(例如糖尿病)、血管增生性疾病(例如血管生成)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)、眼病、心血管疾病、动脉粥样硬化症、癌症、血栓形成、银屑病、再狭窄、精神分裂症、疼痛感、移植排斥和感染性疾病(例如病毒和真菌感染)。
[0004]蛋白-酪氨酸激酶的示例包括但不限于Irk、IGFR-U Syk、Zap-70> Bmx> Btk、CHK (Csk 同源激酶)、CSK (C-末端 Src 激酶)、Itk-1、Src (c_Src、Lyn、Fyn、Lck、Hck、Yes、Blk、Fgr 和 Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR_l/ErbB_l、ErbB_2/NEU/HER-2、ErbB-3和 ErbB-4)、FAK, FGFlR (也称为 FGFRl 或 FGR-1)、FGF2R (也称为 FGR-2)、MET (也称为Met-1 或 c-MET)、PDGFR (α 和 β )、Tie-U Tie-2 (也称为 Tek-1 或 Tek)、VEGFRl (也称为FLT-1)、VEGFR2(也称为 KDR)、FLT-3、FLT-4、c_KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、L0K、RET、TRKA、TRKB、TRKC、PYK2、ALK(间变性淋巴瘤激酶)、EPHA (1-8)、EPHB (1-6)、RON、Ros、Fes、Fer 或EPHB4(也称为 EPHB4-1)。
[0005]蛋白-丝氨酸/苏氨酸激酶的实例包括但不限于Ark、ATM(l-3)、CamK(1-1V)、CamKK, Chkl 和 2 (检测点激酶)、CK1、CK2、Erk、IKK-1 (也称为 IKK- α 或 CHUK)、ΙΚΚ-2 (也称为 ΙΚΚ-β )、Ilk、Jnk(l-3)、LimK(l 和 2)、MLK3Raf (A、B 和 C)、CDK(1_10)、PKC(包括所有PKC 亚型)、Plk (1-3)、NIK、Pak (1-3)、PDKl、PKR、RhoK, RIP、RIP-2、GSK3 ( α 和 β )、PKA、P38、Erk(l-3)、PKB (包括所有 PKB 亚型)(也称为 AKT-1、AKT-2、AKT_3 或 AKT3-1)、IRAK1、FRK、SGK, TAKl 或 Tp 1-2 (也称为 COT)。
【发明内容】
[0006]本文提供了化合物及其药用组合物，它们用作TRKA、TRKB和/或TRKC激酶的抑制剂。本文描述了本发明的各种实施方案。应当理解，每个实施方案中所具体说明的特征可以与其它特征组合以提供其它实施方案。
[0007]一方面，本发明提供了式(I)化合物及其可药用的盐、可药用的溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保护的衍生物、单一立体异构体以及立体异构体的混合物:[0008]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其可药用的盐:
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中:
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中所述式(I)化合物为具有式(II)结构的化合物:
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中所述式(II)化合物为具有式(ΙΙ-a)或式(ΙΙ-b)结构的化合物:
5.权利要求3或权利要求4的化合物，其中所述式(II)或式(Il-a)化合物为具有式(I1-C)结构的化合物:
6.权利要求1-5中任一项的化合物,其中每个R7独立iktiπ>甲基和乙基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中每个R4独立选自H、F、-CN、-C(O)NH2' -OCF3 > -OCHF2 和-OCH2F。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中每个R3独立选自H、-CN、-C(O)NH2和F，其中每个R2为H。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中每个R3独立选自H和F，其中每个R2为H。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1为-C(O)NH2、-C(O)N(R7)2或-C(O)0R7。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为-C(0)NH2。
12.权利要求1或权利要求2的化合物，所述化合物选自下列化合物: 5-((2R, 4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烧-1-基)吡唑并[l,5_a]吡唳-3-甲酰胺；5-((21?，45)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷_1_基)吡唑并[l，5_a]吡啶-3-甲酸乙酯；(R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酸乙酷； 5-((21?，45)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷_1_基)吡唑并[l，5_a]吡啶_3_甲酸； (R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酸； 5-((21?，45)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷_1_基)吡唑并[l，5_a]吡啶-3-甲酰胺； (R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺； 5-((2R, 4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)_4_氟吡咯烧-1-基)吡唑并[l,5_a]吡唳-3-甲 酸乙酯； (R)-5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[l，5_a]吡啶-3-甲酸乙酯； (R)-5-(2-(3-氨基甲酸基-5-氟苯基)-4，4-二氟吡咯烧-1-基)吡唑并[l,5_a]批啶-3-甲酰胺；和 (R)-5-(2-(3-氰基-5-氟苯基)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[l，5_a]吡啶-3-甲酰胺。
13.权利要求1的化合物，该化合物选自下列化合物: 5-[2-(3-氟苯基)哌啶-1-基]吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺； 5-{2-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-l-基}吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺； N-乙基-5-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷_1_基]吡唑并[l，5_a]吡啶_3_甲酰胺；
5_[ (2R, 4S) _4_氣_2_(3_氣苯基)吡略烧-1-基]-N, N-二甲基吡唑并[I, 5_a]批啶-3-甲酰胺； N-叔-丁基_5_[ (2R, 4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烧-1-基]吡唑并[l,5_a]批啶-3-甲酰胺； 5-[(21?，45)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷_1_基]-N-(2-羟基乙基)吡唑并[l，5_a]吡啶-3-甲酰胺； 5-(4，4-二氟-2-{5-氟-2-[(丙-2-基)氨基甲酰基]苯基}吡咯烷_1_基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺； 5-[(21?，45)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷_1_基]吡唑并[l，5_a]吡啶-3-甲酸乙酷； 5-[(2R，4S)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷_1_基]吡唑并[l，5_a]吡啶_3_甲酸乙酯； N-{5_[ (2R, 4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烧-1-基]吡唑并[l,5_a]吡唳-3-基}氨基甲酸苄基酯； 5-[(21?，45)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷_1_基]-N-苯基吡唑并[l，5_a]吡啶-3-甲酰胺； {5_[ (2R, 4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烧-1-基]吡唑并[l,5_a]吡唳-3-基}服；5-[(2R，4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基]吡唑并[l，5_a]吡啶-3-甲酰胺；5-[(21?，45)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷_1_基]吡唑并[l，5_a]吡啶-3-甲酰胺；和(3S，5R)-l-{3-氨基甲酰基吡唑并[l，5-a]吡啶_5_基}-5-(3-氟苯基)吡咯烷_3_甲酰胺。
14.权利要求1的化合物，该化合物为5-((2R，4S)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺。
15.权利要求1的化合物，该化合物为N-乙基-5-[(2R，4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺。
16.权利要求1的化合物，该化合物为5-[(2R，4S)-4-氰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯。
17.权利要求1的化合物，该化合物为5-[(21?，45)-4-氨基甲酰基-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑并[l，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯。
18.药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物和可药用的载体。
19.权利要求1-17中任一项的化合物在生产用于治疗TRK介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症为乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
20.抑制TRK激酶的方法，该方法包括给予有需要的系统或个体治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物或其可药用的盐或其药用组合物。
21.治疗TRK激酶介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要此治疗的系统或个体治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物或其可药用的盐或其药用组合物，其中所述疾病或病症为乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎或哮喘。
22.权利要求1-17中任一项的化合物，用于治疗其中与TRK激酶活性有关的疾病，其中所述疾病选自乳头状甲状腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎和哮喘。
23.式(A)化合物或其可药用的盐:
24.权利要求23的化合物，其中所述式(A)化合物为式(B)化合物:
25.权利要求24的化合物 ，其中所述式(B)化合物为:
【文档编号】C07D471/04GK103492384SQ201280019867
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年2月23日 优先权日:2011年2月25日
【发明者】V·莫尔泰尼, 范毅, J·洛伦, J·M·史密斯, B·T·弗莱特 申请人:Irm责任有限公司