制备高纯度和结晶的富马酸二甲酯的方法
【专利摘要】本发明描述了一种制备富马酸二甲酯的方法。该方法涉及在硫酸作为酸催化剂存在下富马酸和甲醇的酯化。高纯度富马酸二甲酯含有不超过痕量的硫酸二甲酯。本发明还提供了一种制备粒度为20至250μm的高纯度富马酸二甲酯的方法。
【专利说明】制备高纯度和结晶的富马酸二甲酯的方法
发明概述
[0001]提供的方法是示范性的，并不旨在限制所要求的实施方案的范围。
[0002]在一个实施方案中，本发明提供一种用于制备富马酸二甲酯的方法，其包括: 使
(a)富马酸；和
(b)甲醇；
(C)在硫酸的存在下；
在反应混合物中反应以得到含有低硫酸二甲酯含量的产物混合物。
[0003]在一个实施方案中，硫酸二甲酯在产物混合物中的含量小于4.0ppm。在另一个实施方案中，硫酸二甲酯在产物混合物中的含量小于3.0ppm0在另一个实施方案中，硫酸二甲酯在产物混合物中的含量小于2.0ppm0在另一个实施方案中，硫酸二甲酯在产物混合物中的含量小于1.0ppm。
[0004]在一个实施方案中，本发明提供一种用于制备富马酸二甲酯的方法，其包括:
(1)使
(a)富马酸；和
(b)甲醇；
(C)在硫酸的存在下；
在反应混合物中反应以得到含有低硫酸二甲酯含量的产物混合物；且
(2)减小所述富马酸二甲酯的粒度。
[0005]在一个实施方案中，富马酸二甲酯的粒度在约20 μ m至约250 μ m范围内。
[0006]在一个实施方案中，本发明提供一种用于制备晶形I富马酸二甲酯的方法，其中所述晶形的特征在于在大约10.96和22.01处以2 Θ度数表示的峰，其包括:
使
(a)富马酸；和
(b)甲醇；
(C)在硫酸的存在下；
在反应混合物中反应以得到含有低硫酸二甲酯含量的产物混合物。
[0007]在一个实施方案中，结晶形式的特征还在于在大约24.07,24.11,24.17和27.39处以2Θ度数表示的峰。
[0008]在一个实施方案中，该方法进一步包括:
使用有机溶剂重结晶富马酸二甲酯。
[0009]在一个实施方案中，有机溶剂选自由丙酮、苯甲醚、苄醇、1-丁醇、2-丁醇、异丙苯、二氯甲烷、乙醚、1，4-二噁烷、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇、乙二醇、甲酸乙酯、水、庚烷、乙酸异丁酯、异丙醚、乙酸异丙酯、异辛烷、乙腈、甲基乙基酮、甲醇、乙酸甲酯、甲基环己烷、甲基异丁基酮、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1-辛醇、异戊醇、乙酸丙酯、1-丙醇、2-丙醇、吡唆、叔丁基甲基醚(TBME)、四氢呋喃(THF)、三乙胺、三氟甲苯、甲苯、对二甲苯及其混合物组成的组。
[0010]在一个实施方案中，本发明提供根据本发明的方法制备的富马酸二甲酯。
[0011]在一个实施方案中，本发明提供根据本发明的方法制备的晶形I富马酸二甲酯。
[0012]包含富马酸二甲酯的药物组合物，其中富马酸二甲酯的粒度在约20 μ m至约250 μ m的范围内。
附图简述
[0013]图1提供了 65°C在不同的硫酸量下富马酸二甲酯的动力学和平衡的形成。
本发明的详细描述
[0014]本发明提供一种在硫酸作为酸催化剂和水螯合剂存在的条件下通过酯化富马酸和甲醇制备高纯度富 马酸二甲酯的方法。已经发现该方法生产含有不超过痕量的硫酸二甲酯的高纯度富马酸二甲酯。
[0015]本发明还提供了一种制备粒度为20至250 μ m的高纯度富马酸二甲酯的方法。本发明的方法提供有粒度的富马酸二甲酯，其中至少97%的颗粒的粒度小于250 μ m。
[0016]富马酸是柠檬酸循环的中间体，其中富马酸经富马酸酶水合生成马来酸。在1959年提出了富马酸治疗银屑病的用途。富马酸已显示阻碍小鼠Ehrlich实体肿瘤细胞的生长。Kuroda, K.,等人，Cancer Res.36:1900-1903 (1976)。
[0017]由于其极性较强的亲水特性，在它们在亲脂性器官的边界层短暂停留时间期间，富马酸之前已知的盐和衍生物不被再吸收或只是不充分地被再吸收。为此，已经使用导致包括头痛、嗳气、头晕、恶心、呕吐、腹部和肠痉挛、腹泻和面部潮红的副作用的高剂量。高剂量的富马酸、其盐以及例如二羟基富马酸、富马酰胺和富马酸腈的衍生物具有此类不可接受的副作用率和高毒性，因此有必要限制这种治疗。参见P.Holland，等，Brit.J.Dermatol.85:259-263(1971)。
[0018]在20世纪80年代，开发了含有富马酸二甲酯和富马酸单乙酯作为主要成分的更标准化的富马酸酯口服制剂。口服吸收后，富马酸二甲酯迅速水解成富马酸单甲酯。富马酸单甲酯的生物半衰期是36小时，其中30%被血清蛋白结合。Schilling, S.,等人，Clin.EXP.1mmunol.145:101-107(2006)。
[0019]美国专利第4，851，439号公开了富马酸衍生物的前药形式。美国专利第4，959，389号公开了用于治疗银屑病和银屑病关节炎的包括至少一种富马酸单烷基酯的盐的药物组合物。美国专利第5，424，332号公开了富马酸单烷基酯的钙、镁、锌和铁盐。美国专利第5，451，667号公开了下式的富马酸衍生物:
【权利要求】
1.一种用于制备富马酸二甲酯的方法，其包括: 使 (a)富马酸；和 (b)甲醇； (C)在硫酸的存在下； 在反应混合物中反应，以得到含有低硫酸二甲酯含量的产物混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小于4.0ppm。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小于3.0ppm。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小于2.0ppm。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小于1.0ppm。
6.根据权利要求1所述的方法，其还包括: 减小所述富马酸二甲酯的粒度。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述富马酸二甲酯的减小的粒度在约20μπι至约250 μ m的范围内。
8.一种用于制备晶形I富马酸二甲酯的方法，其中所述晶形的特征在于以在大约.10.96和22.01处的2 Θ度数表示的峰，其包括: 使 (a)富马酸；和 (b)甲醇； (C)在硫酸的存在下； 在反应混合物中反应以得到含有低硫酸二甲酯含量的产物混合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述晶形的特征还在于以在大约24.07、24.11、24.17和27.39处的2 Θ度数表示的峰。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小于4.0ppm。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小于3.0ppm。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小于2.0ppm。
13.根据权利要求8所述的方法，其中所述硫酸二甲酯的含量小于1.0ppm。
14.根据权利要求8所述的方法，其还包括: 使用有机溶剂重结晶所述富马酸二甲酯。
15.根据权利要求14所述的方法，其中有机溶剂选自由丙酮、苯甲醚、苄醇、1-丁醇、2-丁醇、异丙苯、二氯甲烷、乙醚、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙醇、乙二醇、甲酸乙酯、水、庚烷、乙酸异丁酯、异丙醚、乙酸异丙酯、异辛烷、乙腈、甲基乙基酮、甲醇、乙酸甲酯、甲基环己烷、甲基异丁基酮、硝基苯、N-甲基吡咯烷酮、1-辛醇、异戊醇、乙酸丙酯、1-丙醇、2-丙醇、吡唆、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、三乙胺、三氟甲苯、甲苯、对二甲苯或其混合物组成的组。
16.根据权利要求1所述的方法制备的富马酸二甲酯。
17.根据权利要求8所述的方法制备的晶形I富马酸二甲酯。
18.—种包含富马酸二甲酯 的药物组合物，其中富马酸二甲酯的粒度在约20 μ m至约.250 μ m的范围内。
【文档编号】C07C69/74GK103649041SQ201280028393
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年6月8日 优先权日:2011年6月8日
【发明者】约翰·古佐夫斯基, 威廉·基思曼, 欧文·伊尔戴姆 申请人:比奥根艾迪克Ma公司