新的酞嗪酮-吡咯并嘧啶羧酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】式(1)的化合物，其中R1、R7、R8、R9、R10、R17、R18、R19、R20和m具有说明书给出的含义，其为4型和5型磷酸二酯酶的新的有效抑制剂。
【专利说明】新的酞嗪酮-吡咯并嘧啶羧酰胺衍生物
[0001]发明应用领域
本发明涉及新的酞嗪酮-吡咯并嘧啶羧酰胺衍生物，其在医药工业中用于生产药物组合物。
[0002]已知技术背景
在国际专利申请 W002/064584、W002/085906、W004/017974、W004/018449、W004/01845U W004/018457、WO 05/075456 和 W005/075457 中，具有哌啶基取代基的酞嗪酮-或哒嗪酮衍生物描述为4型磷酸二酯酶抑制剂。国际专利申请W02009106531和W02011023693描述了代表5型磷酸二酯酶抑制剂的吡咯并嘧啶羧酰胺化合物。
[0003]发明描述
目前已发现，哌啶基哒嗪酮-吡咯并嘧啶羧酰胺衍生物化合物(其在下文更详细地描述)具有出乎意料且特别有利的性质。
[0004]本发明涉及式(I)的化合物
【权利要求】
1.式(I)的化合物或所述化合物的立体异构体或所述化合物的盐或所述化合物的立体异构体的盐
2.权利要求1的式(I)的化合物或所述化合物的立体异构体或所述化合物的盐或所述化合物的立体异构体的盐，其中 Rl表示式(a)或(b)的苯基衍生物， 其中 R2为1-4C-烷氧基或大部分或完全被氟取代的1-4C-烷氧基， R3为1-4C-烷氧基或大部分或完全被氟取代的1-4C-烷氧基， R4为1-2C-烷氧基或大部分或完全被氟取代的1-2C-烷氧基， R5为1-2C-烷基 R6为氢或1-2C-烷基， 或者其中R5和R6连同包括它们所键合的两个碳原子一起形成螺连接的5-、6_或7-元烃环， R7为氢， R8为1-4C烷基， 或者R7和 R8 —起形成3C-至5C-亚烷基， R9为氢或1-4C烷基， 或者其中R8和R9连同包括它们所键合的碳原子一起形成螺连接的5-、6_或7-元烃环， RlO彼此独立地为氢、5-7C-环烷基、1-4C-烷基、-CH(CH3)-Rll或-CH2-Rl2， 其中 Rll为未取代的苯基或羟基， R12为羟基、5-7C-环烷基、-N-(1-2C-烷基)2、-CH2-S-(1-2C-烷基)、未取代的苯基、经R13取代的苯基、经R13和R14取代的苯基， 其中 R13为卤素、1-4C烷氧基、1-4C烷基、1-4C氟烷基、羟基、苯基、-C (O) NH2 - CN,2-氧代氮杂环丁烧_1_基或2-氧代批咯烧-1-基， R14为卤素、1-4C烷氧基、1-4C烷基、1-4C氟烷基、羟基、苯基，-C(O)NH2或-CN， 或者R12为选自咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喷B朵-2-基J引哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基的五元或六元杂环，或者Rl2 为-CH2-C (O)-Rl5， 其中 R15为羟基、_N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或苄氧基，其中 R16彼此独立地为氢或1-4C-烷基， R17为氢或甲基，· R18 为 _ CH2_3_6C_ 环烷基， R19为卤素、羟基、1-4C烷氧基、大部分或完全被氟取代的1-4C烷氧基、或1-4C-氟烷基， R20为卤素、羟基、1-4C烷氧基或大部分或完全被氟取代的1-4C烷氧基， 或者R19和R20 —起形成1-2C亚烷基二氧基。
3.权利要求1的式(I)的化合物或所述化合物的立体异构体或所述化合物的盐或所述化合物的立体异构体的盐，其中 Rl表示式(a)或(b)的苯基衍生物， 其中 R2为1-2C-烷氧基或大部分或完全被氟取代的1-2C-烷氧基， R3为1-2C-烷氧基或大部分或完全被氟取代的1-2C-烷氧基， R4为1-2C-烷氧基或大部分或完全被氟取代的1-2C-烷氧基， R5为1-2C-烷基， R6为氢或1-2C-烷基， 或者其中R5和R6连同包括它们所键合的两个碳原子一起形成螺连接的5-或6-元烃环， R7为氢， R8为1-2C烷基， 或者R7和R8 —起形成3C-至5C-亚烷基， R9为氢或1-2C烷基， 或者其中R8和R9连同包括它们所键合的碳原子一起形成螺连接的5-或6-元烃环，m为I或2, RlO彼此独立地为氢、5-7C-环烷基、1-4C-烷基、-CH(CH3)-Rll或-CH2-Rl2， 其中 Rll为未取代的苯基或羟基， R12为羟基、5-7C-环烷基、-N-(1-2C-烷基)2、-CH2-S-(1-2C-烷基)、未取代的苯基、经R13取代的苯基、经R13和R14取代的苯基， 其中 R13为卤素、1-4C烷氧基、1-4C烷基、1-4C氟烷基、羟基、苯基，-C(O)NH2 _CN、2_氧代氮杂环丁烧_1_基或2-氧代批咯烧-1-基， R14为卤素或1-4C烷氧基、1-4C烷基， 或者R12为选自咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喷B朵-2-基J引哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基的五元或六元杂环，或者Rl2 为-CH2-C (O)-Rl5， 其中 R15为羟基、_N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或苄氧基，其中 R16彼此独立地为氢或1-3C-烷基， R17为氢或甲基， R18 为-CH2-3-5C-环烷基`， R19为卤素或1-4C烷氧基， R20为卤素或1-4C烷氧基， 或者R19和R20 —起形成1-2C亚烷基二氧基。
4.权利要求1的式(I)的化合物或所述化合物的立体异构体或所述化合物的盐或所述化合物的立体异构体的盐，其中 Rl表示式(a)或(b)的苯基衍生物， 其中 R2为甲氧基， R3为甲氧基， R4为甲氧基， R5为甲基， R6为氢， R7为氢， R8为1-2C烷基， 或者R7和R8 —起形成3C-至5C-亚烷基， R9为氢或1-2C烷基， 或者其中R8和R9连同包括它们所键合的碳原子一起形成螺连接的5-元烃环， m为I或2, RlO彼此独立地为氢、5-7C-环烷基、1-4C-烷基、-CH(CH3)-Rll或-CH2-Rl2， 其中Rll为未取代的苯基或羟基， R12为羟基、5-7C-环烷基、-N-(1-2C-烷基)2、-CH2-S-(1-2C-烷基)、未取代的苯基、经R13取代的苯基、经R13和R14取代的苯基， 其中 R13为氣、氣、漠、1-2C烷氧基、1-4C烷基、1-2C氣烷基、羟基、苯基、-C (O) NH2 - CN、2-氧代氮杂环丁烧-1-基或2-氧代批咯烧-1-基， R14为氟、氯、溴或1-2C烷氧基， 或者R12为选自咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喷B朵-2-基J引哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基的五元或六元杂环，或者Rl2 为-CH2-C (O)-Rl5， 其中 R15为羟基、-N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或苄氧基，其中 R16彼此独立地为氢或1-3C-烷基， R17为氢或甲基， R18 为 - CH2-3-4C- 环烷基， R19为1-2C烷氧基， R20为氟、氯或溴， 或者R19和R20 —起形成亚甲基二氧基。
5.权利要求1的式(I)的化合物或所述化合物的立体异构体或所述化合物的盐或所述化合物的立体异构体的盐，其中 Rl表示式(a)或(b)的苯基衍生物， 其中 R2为甲氧基， R3为甲氧基， R4为甲氧基， R5为甲基， R6为氢， R7为氢， R8为1-2C烷基， 或者R7和R8 —起形成3C-或4C-亚烷基， R9为氢或1-2C烷基， 或者其中R8和R9连同包括它们所键合的碳原子一起形成螺连接的5-元烃环， m为I或2, RlO彼此独立地为氢、环己基、1-4C-烷基、-CH(CH3)-Rll或-CH2-Rl2， 其中 Rll为未取代的苯基或羟基， R12为羟基、环己基、-N-(CH3)2^ -CH2-S-CH3、未取代的苯基、经R13取代的苯基，经R13和R14取代的苯基，其中 R13为氣、氣、1-2C烷氧基、甲基、叔-丁基、二氣甲基、羟基、苯基、-C (O) NH2 - CN、2-氧代氮杂环丁烧_1_基或2-氧代批咯烧-1-基， R14为氟、氯或甲氧基， 或者R12为选自咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喷B朵-2-基J引哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基的五元或六元杂环，或者Rl2 为-CH2-C (O)-Rl5， 其中 R15为羟基、_N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或苄氧基，其中 R16彼此独立地为氢或异丙基， R17为氢或甲基， R18为-CH2-3C-环烷基， R19为甲氧基，
R20为氟， 或者R19和R20 —起形成亚甲基二氧基。
6.权利要求5的式(I)的化合物，其选自:4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R) -3- (3，5- 二氟苯基)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1_氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1Η)_基]哌啶-1-基}_1_氧代丙烷-2-基]-5Η-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N- [ (2S) -1- {4- [ (4aS, 8aR) ~4~ (3，4_ 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-3-(3-甲基苯基)-1_氧代丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-l，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]_N- [ (2S)-1-{4- [ (4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-3-(3-甲基苯基)-1_氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[ (2S)-1-{4-[(4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -3- (3-甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[ (2R) -3- (4-叔-丁基苯基)-1-{4-[ (4aS, 8aR) -4- (3，4_ 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢-酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷_2_基]-4- [2-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[(2R)-3-(4-叔-丁基-苯基)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷_2_基]-4- [5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[(2R)-3-(4-氨甲酰基苯基)-l_{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)_1_ 氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-丙烷-2-基]-4- [5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4- [2-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) ~4~ (3，4_ 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基} -3- (4-乙氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4- S]-N-[(2R)-l-{4-[(4aS, 8aR)_4_(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基} -3- (4-乙氧基苯基)-1_氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1_氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-3-(4-乙氧基苯基)-1_氧代丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N_[ (2R)-3-(4-氨甲酰基苯基)-1- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4_ 二甲氧基-苯基)+ 氧代-4a, 5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-4-[5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N_[ (2R)-3-(联苯-4-基)-1-{4-[ (4aS, 8aR)-4-(3，4_ 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-4-[5-(环丙基-甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N_[(2R)_3_(联 苯-4-基)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a-六氢-酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-4-[5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[ (2R) -3- (4-氰基苯基)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-4- [5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4_[5_(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R) -1- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -3- (4-甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N- [ (2R) -3- (4-氰基苯基)-1- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-4-[5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -3- (3-甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并间二氧杂环戍烯-4-基]-N-[(2R)-3_(3,4- 二氟苯基)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4- [5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R) -3- (3，4- 二氟苯基)-l_{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5,6, 7，8，8a_ 六氢-酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶_7_甲酰胺、.4- [5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4-(.3，4- 二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(3-甲基苯基)-1_氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、.4- [5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4-(.3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4- [2-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) ~4~ (3，4_ 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N-[ (2R)-1-{4-[ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}_1_氧代-3-苯基丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[2-(环丙基甲氧基)-4-氟-5-甲氧基苯基]-N- [ (2R) -1- {4- [ (4aS, 8aR) ~4~ (3，4_ 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2S) -3- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-{4- [ (4aS, 8aR) ~4~ (3，4- 二甲氧基苯基)-1_氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢-酞嗪_2(1H)-基]哌啶-1-基}_1_氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2R)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基-苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}_1_氧代-3-苯基丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[(2R) -3-(4-氯苯基)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-4-[5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基} -3- (4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8， 8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -3- (4-甲氧基苯基)-1-氧代-丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[(2R)-3-(3-氯苯基)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-4- [5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶_1_基} _1_氧代_3_苯基丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基-甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-{(2R)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)_1_ 氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶_1_基}_1_氧代_3-[2_(三氟甲基)苯基]-丙烷-2-基}-6_甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4_[5_(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- {(2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4_ 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3- [2-(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[(2R)-3-(2-氯苯基)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-丙烷-2-基]-4- [5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、-N-[(2R)-3-(2-氯苯基)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基-苯基)_1_ 氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷_2_基]-4- [5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4- [5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2S)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4-(·3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基} _1_氧代-3-苯基丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N- [ (2R, 3R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}_1_氧代-3-苯基丁烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2S) -1- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶_1_基}_1_氧代_3_(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4_[5_(环丙基-甲氧基)_1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2S) -1- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶_1_基}_1_氧代_3_(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶_1_基}_1_氧代_3_(吡啶-4-基)丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2S) -1- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}_1_氧代_3_(吡啶_4_基)丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}_1_氧代_3_(吡啶_3_基)丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2S) -1- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-·六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶_1_基}_1_氧代_3_(吡啶-3-基)丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aR，8aS)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}_1_氧代-3-苯基丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2R)-l-{4-[(4aR，8aS)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}_1_氧代-3-苯基丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[(2R)-3-(4-叔-丁基苯基)-1-{4- [ (4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-4- [5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4_[5_(环丙基-甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2S)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -3- (4-氟苯基)-1-氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R) -3- (2，4- 二氯苯基)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1Η)_基]哌啶-1-基}_1_氧代丙烷-2-基]-5Η-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-{(2R)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶_1_基}_1_氧代_3-[4_(三氟甲基)苯基]丙烷-2-基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环-丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R, 3R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}_1_氧代-3-苯基丁烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R, 3R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}_1_氧代-3-苯基丁烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[ (2R)-1-{4-[ (4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1Η)_基]哌啶-1-基}-3_(4_羟基苯基)_1_氧代丙烷-2-基]-5Η-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基-甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)_1_ 氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1Η)_基]哌啶-1-基}-3_(4_羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[(2S)-3-(2-氯苯基)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-4- [5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 7aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1_氧代-1，4a，5,6, 7，7a_六氢-2H-环戊[d]哒嗪_2_基]哌啶_1_基} _1_氧代_3_苯基丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[(2S)-3-(2-氯-苯基)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-4- [5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4_[2_(环丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N-[ (2R)-1-{4-[ (4aS, 8aR) -4- (3，4_ 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a_六氢酞`嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -3- (3-甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-l，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2S) -1- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基} -3- (4-甲氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-(2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基} -2-氧代乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-l，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-3_羟基-1-氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2S)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2R)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷_2_基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S, 3R) -1- {4- [ (4aS, 8aR) ~4~ (3,4- __ 甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5, 6, 7, 8, 8a- TK氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -3-羟基-1-氧代丁烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aS，SaR)-4-(3,4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丁烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基-甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2R)-l-{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-5，5-二甲基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1 (4H)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [3- (3，4_ 二甲氧基苯基)-5，5- 二甲基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4- [2-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N- [ (2R)-1-{4- [3- (3，4- 二甲氧基苯基)-5，5- 二甲基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1 (4H)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺或4-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N-[(2R)-l-{4-[3-(3, 4- 二甲氧基苯基)-5，5- 二甲基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺，4-[5-(环丙基甲氧基)-l，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S，3S)-1-{4- [ (4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基] 哌啶-1-基} -3-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[(2S)-3-环-己基-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷_2_基]-4- [5-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[(IR)-1-环己基-2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基-苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -2-氧代乙基]-4- [5-(环-丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[(1S)-1-环己基-2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -2-氧代乙基]-4- [5-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]4-[(25)-1-{4-[(4&5，8aR)_4_(3，4- 二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1_氧代-3-(噻吩-2-基)丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶_7_甲酰胺、4_[5_(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2S)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1_氧代-3-(噻吩-2-基)丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶_7_甲酰胺、4-[5-(环丙基-甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- (3- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基} -3-氧代丙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-l，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]_N- [ (2R) -4- {4- [ (4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -4-氧代-1-苯基丁烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺，4-[5-(环丙基-甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R) -4- {4- [3- (3，4_ 二甲氧基苯基)-5，5- 二甲基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1 (4H)-基]哌啶-1-基} -4-氧代-1-苯基丁烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aS，SaR)-4-(3,4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1H)-基]哌啶-1-基}-1, 5- 二氧代-5-(哌啶-1-基)戊烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基-甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3, 4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a_六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}_1，5-二氧代-5-(哌啶-1-基)戊烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[2-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]4-[(25)-1-{4-[(4&5，8aR)-4-(3, 4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a_六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}_1，5-二氧代-5-(哌啶-1-基)戊烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2R)-l-{4-[(4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代 _4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪 _2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3- (1，3-噻唑-4-基)丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aS，SaR)-4-(3,4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3- (1 ，3-噻唑-4-基)丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aS，SaR)-4-(3,4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1H)-基]哌啶-1-基}-1_氧代-3-(1，3-噻唑-4-基)丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪 _2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1_氧代-3-(1Η-吡唑-1-基)丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2R)-l-{4-[(4aS，SaR)-4-(3,4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1H)-基]哌啶-1-基} -3- (1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4- [5-(环丙基-甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2S)-1-{4- [ (4aS, 8aR)-4-(3,4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1Η)_基]哌啶-1-基} -3- (1Η-咪唑-4-基)-1-氧代丙烷-2-基]-5Η-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2R)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3,4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1H)-基]哌啶-1-基} -3- (1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3,4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1H)-基]哌啶-1-基} -3- (1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2R)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3,4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺、N- [ (2S) -3-环己基-1-{4- [3- (3，4- 二甲氧基苯基)-5，5- 二甲基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1 (4H)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-4- [5-(环丙基-甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基-甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]4-[(21?)-1-{4-[(4&5，8aR) -4-(3, 4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺，4-[5-(环丙基甲氧基)-l，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}_3_( 二甲基氨基)_1_氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶_1_基} _3_( 二甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环-丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[( 2R)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)_1_ 氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-4_(甲基硫基)_1_氧代丁烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、N-[(2R)-3-(4-溴苯基)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-4-[5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、(4R)-4-[({4-[5-(环丙基甲氧基)_1，3-苯并间二氧杂环戍烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2_d] B密唳-7_基}擬基)氨基]-5- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5_氧代戊酸苄酯、(4R)-4-[({4-[5-(环丙基-甲氧基)_1，3-苯并间二氧杂环戍烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d] B密唳~1~基}擬基)氨基]-5- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -5-氧代戊酸、4-[5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]4-[(25)-1-{4-[(4&5，8&1?)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1, 5- 二氧代-5-(吡咯烷-1-基)戊烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、(4S) -4-[ ({4-[5-(环丙基甲氧基)_1，3-苯并间二氧杂环戍烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d] B密唳~1~基}擬基)氨基]-5- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -5-氧代戊酸、(4S) -4- [ ({4- [5-(环丙基甲氧基)_1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基}羰基)氨基]-5- {4- [ (4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基} -5-氧代戊酸苄酯、4- [5-(环丙基-甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2R)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)_1_ 氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1, 5- 二氧代-5-(吡咯烷-1-基)戊烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)_1_ 氧代-4a, 5, 6, 7, 8, 8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌唳-1-基} -1, 5- 二氧代-5-(丙烷~2~基氨基)戊烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5, 6, 7, 8, 8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌唳-1-基} -1, 5- 二氧代-5-(丙烷~2~基氨基)戊烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基-甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [3- (3，4- 二甲氧基苯基)-5，5- 二甲基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1 (4H)-基]哌啶-1-基} -3- (4-氟苯基)-1-氧代丙烷_2_基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-l，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]_N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a, 5，6，7，8，8a_ 六氢酞嗪-2 (IH)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环-丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[ (2S)-1-{4-[3- (3，4_ 二甲氧基苯基)-5，5- 二甲基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [3- (3，4_ 二甲氧基苯基)-5，5- 二甲基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1 (4H)-基]哌啶-1-基}-1-氧代丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4- [5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- {(2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) -4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基} _1_氧代-3- [4- (2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基]丙烷-2-基} -5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-{(2R)-l-{4-[(4aS，SaR)-4-(3,4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3- [4- (2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]丙烷-2-基} -5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2S)-l-{4-[3-(7-甲氧基-2，2- 二甲基-2，3- 二氢-1-苯并呋喃-4-基)-5，5- 二甲基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1 (4H)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3-(吡啶-3-基)丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4_[5_(环丙基甲氧基)-1，3_苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[(2R)-l-{4-[3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3- 二氢-1-苯并呋喃-4-基)-5，5- 二甲基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1 (4H)-基]哌啶-1-基}-1_氧代-3-苯基丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环-丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊 烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [3- (3，4_ 二甲氧基苯基)_5，5- 二乙基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-(2-{4-[3-(7-甲氧基-2，2- 二甲基-2，3- 二氢-1-苯并呋喃-4-基)-5，5- 二甲基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1 (4H)-基]哌啶-1-基} -2-氧代乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4- [5-(环丙基-甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [3- (3，4- 二甲氧基苯基)-5，5- 二甲基-6-氧代-5，6- 二氢哒嗪-1 (4H)-基]哌啶_1_基} _5_ ( 二甲基氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1, 3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-[ (2R)-1-{4-[ (4aS, 8aR) -4- (3，4_ 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪_2 (IH)-基]哌啶-1-基} -3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [ (4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}_3_甲基-1-氧代丁烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R) -1- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代_4a，5，6，7，8，8a-六氢酞嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}_3，3- 二甲基-1-氧代丁烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N-(2-{4-[9-(3，4- 二甲氧基苯基)-6_氧代-7，8- 二氮杂螺[4.5]癸-8-烯-7-基]哌啶-1-基} -2-氧代乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [9- (3，4- 二甲氧基-苯基)-6-氧代-7，8- 二氮杂螺[4.5]癸-8-烯-7-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺、4-[5-(环丙基甲氧基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2R)-1-{4- [9- (3，4- 二甲氧基苯基)_6_氧代-7，8- 二氮杂螺[4.5]癸-8-烯-7-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺和4-[5-(环丙基-甲氧基)_1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-N- [ (2S)-1-{4- [9- (3，4- 二甲氧基苯基)-6-氧代-7，8- 二氮杂螺[4.5]癸-8-烯-7-基]哌啶-1-基}-1-氧代-3-(吡啶-3-基)丙烷-2-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺。
7.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物，其用于治疗或预防疾病。
8.药物组合物,其包含权利`要求1-6中任一项的式(I)的化合物中的至少一种或所述化合物的立体异构体或它们的盐，以及至少一种药学上可接受的辅剂。
9.固定组合、非固定组合或部分套盒，其包含至少一种权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或所述化合物的立体异构体或所述化合物的盐或所述化合物的立体异构体的盐、至少一种选自以下的治疗剂和至少一种药学上可接受的辅剂:皮质类固醇、抗胆碱能药、β 2-肾上腺素受体激动剂、Hl受体拮抗剂、白细胞三烯受体拮抗剂、5-脂肪氧化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列腺环素、钙通道阻滞剂、β -阻滞剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制剂、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、肺表面活性剂、抗生素、鸟苷酸环化酶激活剂/刺激剂、四氢生物蝶呤和四氢生物蝶呤衍生物、抗凝血剂、利尿剂、吡非尼酮和毛地黄糖苷。
10.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或所述化合物的立体异构体或它们的盐在制备抑制4型和5型磷酸二酯酶的药物组合物中的用途。
11.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或所述化合物的立体异构体或它们的盐在制备用于治疗或预防急性或慢性呼吸道疾病的药物组合物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述急性或慢性呼吸道疾病选自间质性肺病、肺纤维化、囊性纤维化、支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和与肺部高血压相关的COPD。
13.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或所述化合物的立体异构体或它们的盐，其用于治疗或预防急性或慢性呼吸道疾病。
14.权利要求13的式(I)的化合物或所述化合物的立体异构体或它们的盐，其中所述急性或慢性呼吸道疾病选自间质性肺病、肺纤维化、囊性纤维化、支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和与肺部高血压相关的C0PD。
15.治疗或预防疾病的方法，所述疾病通过4型和5型磷酸二酯酶的抑制而缓解，所述方法包括给予对其有需要的患者治疗有效量的权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或所述化合物的立体异构 体或它们的盐。
【文档编号】C07D487/04GK103582644SQ201280028413
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年6月12日 优先权日:2011年6月17日
【发明者】T.施滕格尔, T.迈尔, A.曼, J.施塔德尔维泽, D.弗罗克齐, A.帕尔, E.贝内迪克图斯, M.黑斯曼, T.卡纳歇尔, R.胡松格, C.齐特, H.C.霍尔斯特, R-P.胡梅尔, M.菲尔特尔豪斯, H.特诺尔, T.东克恩, A.哈切尔曼, C.黑斯林格 申请人:塔科达有限责任公司