作为jak抑制剂的杂环基嘧啶类似物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物其中X1至X5、Z1至Z3、Y0、RY1、RY2和R具有如在说明书和权利要求书所述的含义。所述化合物可用作JAK抑制剂用于治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性病症以及免疫介导的疾病。本发明还涉及包括所述化合物的药物组合物，此类化合物的制备以及作为药物的用途。
【专利说明】作为JAK抑制剂的杂环基嘧啶类似物
[0001]本发明涉及新类型的激酶抑制剂，包括其药学上可接受的盐、前药和代谢物，其可用于调节蛋白激酶活性以调节细胞活性如信号转导、增殖和细胞因子分泌。更具体地，本发明提供抑制、调整和/或调节激酶活性(特别是JAK3活性)以及如上文提到的涉及细胞活性的信号转导通路的化合物。此外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物，例如用于治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性病症或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病，并涉及制备所述化合物的方法。
[0002]激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢物的磷酸化并在真核细胞生理学的所有方面起关键作用。特别地，蛋白激酶和脂质激酶参与信号传导事件，该事件控制对细胞外调节物或刺激物(如生长因子、细胞因子或趋化因子)响应的细胞的激活、生长、分化和存活。通常，蛋白激酶分为两类，优先磷酸化酪氨酸残基的那些和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体如表皮生长因子受体(EGFR)和胞质非受体激酶如Janus激酶(JAK)。
[0003]不适当地高蛋白激酶活性涉及许多疾病，包括癌症、代谢疾病、自身免疫性或炎性病症。这种效应可直接或间接地因为酶的突变、过度表达或不适当激活产生的控制机制故障而引起。在所有这些实例中，期望激酶的选择性抑制具有有益效应。
[0004]已经成为目前药物开发焦点的一类激酶是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族。在哺乳动物中，该家族具有四个成员，JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。每个蛋白质都具有激酶域和催化惰性假性激酶域。JAK蛋白质通过其氨基末端FERM (带4.1蛋白(Band-4.1)、埃兹蛋白(ezrin)、根蛋白(radixin)、膜突蛋白(moesin))域结合到细胞因子受体上。细胞因子与其受体结合后，激活JAKs并使受体磷酸化，从而产生用于信号传导分子(尤其是信号传感器的成员和转录激活子(Stat)家族)的停靠位点(docking sites)(Yamaoka 等，2004.The Janus kinases (Jaks).Genome Biology5 (12):253)。
[0005]在哺乳动物中，JAK1、JAK2和`TYK2普遍表达。相反，JAK3的表达主要在造血细胞中并且受细胞发育与激活的高度调节(Musso等，1995.181(4):1425-31)。
[0006]JAK-缺陷细胞系和基因靶向小鼠的研究已经揭示了 JAKs在细胞因子信号传导中的基本的，不重复的功能。JAKl敲除小鼠显示围产期致死表型，可能与阻止其哺乳的神经作用有关(Rodig等，1998.Cell93(3):373-83)。由于红细胞生成障碍，JAK2基因的删除导致在胚胎第12.5天时产生胚胎致死性(Neubauer等，1998.Cell93 (3):397-409)。有趣地，JAK3缺陷首次在患有常染色体隐性重度联合免疫缺陷(SCID)的人中被识别(Macchi等，1995.Nature377 (6544):65-68)。JAK3敲除小鼠也显示SCID但未显示非免疫性缺陷，表明JAK3抑制剂作为免疫抑制剂将在体内具有有限效应并因此成为用于免疫抑制的有前景的药物(Papageorgiou 和 Wikman2004，Trends in Pharmacological Sciences25 (11):558-62)。
[0007]在急性成巨核细胞白血病(AMKL)患者中已经观察到JAK3的激活突变(Walters等，2006.Cancer CelllO(I):65-75)。JAK3的这些突变形式可将Ba/F3细胞转变为因子独立性生长并在小鼠模型中诱导巨核母细胞白血病的特征。[0008]与JAK3抑制有关的疾病和病症进一步描述于例如W001/42246和W02008/060301中。
[0009]文献中已报道一些JAK3抑制剂可用于医学领域(O，Shea等，2004.Nat.Rev.DrugDiscov.3(7):555-64)。据报道，有效的JAK3抑制剂(CP-690,550)在器官移植的动物模型(Changelian 等，2003，Science302 (5646):875-888)和临床试验(参考:Pesu 等，2008.1mmunol.Rev.223，132-142)中显示效力。CP-690，550抑制剂对JAK3激酶没有选择性且几乎等效抑制 JAK2 激酶(Jiang 等，2008，J.Med.Chem.51 (24) =8012-8018)。预期与 JAK2 相比能更有效地抑制JAK3的选择性JAK3抑制剂可能具有有利的治疗性质，因为JAK2的抑制可引起贫血(Ghoreschi 等，2009.Nature Immunol.4, 356-360)。
[0010]显示JAK3和JAK2激酶抑制活性的嘧啶衍生物描述于W0-A2008/009458中。治疗其中JAK通路调节或JAK激酶(特别是JAK3)抑制的疾病(conditions)的嘧啶化合物描述于 W0-A2008/118822 和 TO-A2008/118823 中。
[0011]氟取代的嘧啶化合物作为JAK3抑制剂描述于W0-A2010/118986中。杂环基吡唑并嘧啶类似物作为JAK抑制剂描述于W0-A2011/048082中。
[0012]W0-A2008/129380涉及用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物。W0-A2006/117560和 J.0f Molecular Graphics and Modelling (29) 2010, 309-320 描述吡唑基氛基-取代的嘧啶及其在治疗癌症中的用途。 EP1054004A1描述嘧啶衍生物及其在炎症中的用途。
[0013]尽管JAK抑制剂是本领域已知的，但仍然需要提供另外的JAK抑制剂，其具有至少部分更有效的药物相关性质，如活性、选择性尤其是对JAK2激酶的选择性以及ADME性质。
[0014]因此，本发明的目的是提供新类型的化合物作为JAK抑制剂，其优选显示对JAK2的选择性并且可以有效地治疗或预防与JAK相关的病症。
[0015]因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，
[0016]
【权利要求】
1.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，
2.权利要求1的化合物，其中η是O。
3.权利要求1或2的化合物，其中在式⑴中，RY1、RY2和Ytl被定义以得到式(la)、(lb)、(Ic)或(Id):
4.权利要求3的化合物，其中Z2是NO?1)，且其中R1不是H。
5.权利要求3或4的化合物，其中在式⑴中，RY1、Ry2和Y°被定义以得到式(Ia)。
6.权利要求1至5任一项的化合物，其中Ryci是未取代的C2_4烷基、CH2CH2OR'CH2CH2C(O)T' CH2CH2C(O) ORy5, CH2CH2OC(O)Ry5, CH2CH2N (Ry5Ry5a)、CH2CH2N (RY5) C (O) RY5\CH2CH2C (O) N (RY5RY5a)、CH2ORy5、CH2C (O) Ty1、CH2C (O) ORy5、CH2OC (O) Ry5、CH2N (Ry5Ry5a)、CH2N (Rys)C (O) RY5a、CH2C (O) N (RY5RY5a)、C (O) Ty1、C (0) ORy5、或 C (0) N (RY5RY5a)。
7.权利要求1 至6任一项的化合物，其中 Ryci是CH2CH3、CH2ORy5、C(O)ORy5、C(O)N(RY5RY5a)、或 C (O) Tyi。
8.权利要求1至6任一项的化合物，其中R?是CH20RY5。
9.权利要求8的化合物，其中Ryq是CH20H。
10.权利要求1至9任一项的化合物，其中环A是吡咯基或吡唑基环。
11.权利要求1至9任一项的化合物，其中环A是
12.权利要求1至11任一项的化合物，其中环A是未取代的或被一个或两个不是H的相同或不同的R1取代。
13.权利要求1至12任一项的化合物，其中Z\Z2、Z3中一个是NO?1)且R1不是H。
14.权利要求1至13任一项的化合物，其中R1是未取代的CV4烷基、或被一个或两个相同或不同的R3取代的Cy烷基。
15.权利要求1至14任一项的化合物，其中R3是卤素、OR4、C(O)OR4、C(O)T1'或C(O)N(R4R4a)。
16.权利要求1至15任一项的化合物，其中R3是OR4、C(O)OR4或C(O)N(R4R4a)。
17.权利要求15或16的化合物，其中R3是C(O)N(R4R4a)。
18.权利要求1至16任一项的化合物，其中R1是CH2C(O)N(R4R4a)。
19.权利要求18的化合物，其中R1是CH2C(O)NH2或CH2C(O)NH(CH3)。
20.权利要求1至18任一项的化合物，其中R是F、Cl、CF3、*CH3。
21.权利要求20的化合物，其中R是Cl。
22.权利要求1至21任一项的化合物，其中X1、X2、X4、X5均不是N。
23.权利要求1至22任一项的化合物，其中X3是CH。
24.权利要求1至23任一项的化合物，其中R6a、R6b、R6c>R6d中最多三个不是H。
25.权利要求24的化合物，其中R6a>R6\ R6c> R6d均是H。
26.权利要求25的化合物，其中R6a、R6b、R6c>R6d中一个不是H。
27.权利要求1至26任一项的化合物，其中R6a、R6b、R6。、R6d独立地选自H、卤素、CF3>0R7、或 T2。
28.权利要求1至2 7任一项的化合物，其中R6a、R6b、R6。、R6d独立地选自H、卤素或T2。
29.权利要求1至28任一项的化合物，其中R6a、R6b、R6c>R6d独立地选自H和卤素。
30.权利要求29的化合物，其中R6a>R6\ R6c> R6d独立地选自H和F。
31.权利要求1至30任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，选自 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯乙醇； 2-((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯乙醇； (S)-2-((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯乙醇； 00-5-氯-吧-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1-苯基丙基)嘧啶-2，4-二胺； (S)-2-( (2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯基丙-1-醇；2-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2_苯基丙-1-醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2_苯乙醇； (S)-2-((5-氟-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2_苯乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯乙醇； 2-((2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶_4_基)氨基)-2_苯乙醇； ⑶-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1Η-吡咯-2-基)(吗啉代)甲酮；2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_3_苯基丙-1-醇；2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯基乙酸甲酷； 2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-苯基乙酸； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_苯基乙酸；2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-3-苯基丙-1-醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_N_甲基-2-苯基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)乙酸异丙酯； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)乙酸乙酯； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-`((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)乙酸； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N，N-二甲基-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N，N- 二甲基-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_N_乙基-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_N_乙基-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_N_(2-甲氧基乙基)~2~苯基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N，N- 二甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((1-(2，6-二氟苯基)-2_轻乙基)氨基)喃唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((1-(3-氟苯基)-2_轻乙基)氨基)喃唳-2-基)氨基)-1Η_批唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_轻乙基)氨基)喃唳-2-基)氨基)-1Η_批唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2_苯基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2_苯基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮； 2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(2-氟苯基)乙醇； 1-(4-((5-氯-4-((1-(3-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)丙-2-醇； 2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(3-氟苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(3-氟苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(3-氟苯基)乙醇； 1-(4-((5-氯-4-((1-(2，6-二氟苯基)-2_轻乙基)氨基)喃唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)丙-2-醇； 2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(2，6-二氟苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-3-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-羟乙基)-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-羟乙基)-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2_苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮； 2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2_苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮； 2-(3- (2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)~2~ ((5-氯-2- ((1-甲基-1H-批唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S) -5-氯-N4- (2-甲氧基-1-苯基乙基)-N2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)乙酰胺； 1-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环戊基-2-苯基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_N_环戍基-2-苯基乙酰胺； 1-(4-((5-氯-4-((1-(3-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 1-(4-((5-氯-4-((1-(2，6-二氟苯基)-2_轻乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 3-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_轻乙基)氨基)B密唳-2-基)氨基)-1Η_批唑-1-基)丙-1-醇； (R)-3-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-3_苯基丙-1-醇； (R)-2-(4-((5-氯-4-((3-羟基-1-苯基丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-(氰基甲基)-Ν-甲基乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(4-氟苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_轻乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-2-甲基丙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醇； (S)-2-((2-((IH-吡唑-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)_2_苯乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醇；(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2_ (2-氟苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_轻乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)乙酰胺； (S)-2-((2-((IH-吡唑-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)_2_(2-氟苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_2_(批啶-2-基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶_2_基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟苯基)乙醇；` (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2_ (3-氟苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(3-氟苯基)-2_轻乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)乙酰胺； (S)-2-((2-((IH-吡唑-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)_2_ (3-氟苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-(2-( 二甲基氨基)乙基)乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-(3-( 二甲基氨基)丙基)乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(批啶-3-基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_2_(批啶-3-基)乙醇； 2-(3-溴苯基)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S) -2- ((5-氯-2- ((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (2-甲氧基苯基)乙醇； (S) -2- ((5-氯-2- ((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (3-甲氧基苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(批啶-3-基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_轻乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1_吗啉代乙酮； (S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_轻乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-1-吗啉代乙酮； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)嘧啶_2_基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1_吗啉代乙酮； (S) -2- ((5-氯-2-` ((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (2-甲氧基苯基)乙醇； (S) -2- ((5-氯-2- ((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (3-甲氧基苯基)乙醇； (S) -2- ((5-氯-2- ((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氟-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)乙酰胺； (S) -2- ((5-氯-2- ((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (2-氟苯基)乙醇； (S) -2- ((5-氯-2- ((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_ (2-氟苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氟-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氟-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮； (S)-2-((2-((l-(3-氨基丙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-苯乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2_轻乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；2- (4- ((5-氯-4- (((S) -1- (2-氟苯基)-2-轻乙基)氨基)喃唳~2~基)氨基)-1H-批唑-1-基)-N-(⑶-1-羟基丙-2-基)乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(2-氯苯基)乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氯苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氯苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2-氯苯基)乙醇； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(3，5-二氟苯基)乙醇； 2- ((5-氯-2- ((1- (2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (3，5- 二氟苯基)乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((1-(3，5-二氟苯基)-2_轻乙基)氨基)喃唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； 4-(3-(1-((5-氯 -2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_2_羟乙基)苯基)吗啉-3-酮； 5-氯-N4-(l-(2-氟苯基)丙基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶_2，4-二胺； 2- (4- ((5-氯-4- ((1-(2-氟苯基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2-氟苯基)-N，N-二甲基乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2-(2-氟苯基)-N- (2, 2, 2- 二氟乙基)乙酰胺； 2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(2，5-二氟苯基)乙醇； 2-(4-((5-氯-4-((1-(2，5-二氟苯基)-2_轻乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； 2-(4-((5-氯-4-((1-(2，5-二氟苯基)-2_轻乙基)氨基)嘧唳-2-基)氨基)-1H-批唑-1-基)乙酰胺； (S)-2-(4-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N，N- 二甲基乙酰胺； 3-(4-((5-氯-4-(((S)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-4-(3-(1-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_2_羟乙基)苯基)吗啉-3-酮； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(2，5-二氟苯基)乙醇； (S) -2- (4- ((5-氯-4- ((1-(2，5- 二氟苯基)~2~轻乙基)氨基)嘧唳~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； (S) -2- (4- ((5-氯-4- ((1-(2，5- 二氟苯基)~2~轻乙基)氨基)嘧唳~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)_2_(3，5-二氟苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙醇； (S) -2- (4- ((5-氯-4- ((1-(3，5- 二氟苯基)~2~轻乙基)氨基)嘧唳~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； (S) -2- (4- ((5-氯-4- ((1-(3，5- 二氟苯基)~2~轻乙基)氨基)嘧唳~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；` (S) -2- (2，5-二氟苯基)-2- ((5-氟-2- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-(2，5-二氟苯基)-2-((5-氟-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S) -2- (4- ((4- ((1-(2，5- 二氟苯基)-2-轻乙基)氨基)-5-氟嘧P定~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-((5-甲基-2-((1-甲基-1H-批唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-2-((5-氟-2-((1-(2-羟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((5-氟-4-((2-羟基-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S) -2- (4- ((5-氯-4- ((1-(3-氟-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S) -2- (4- ((5-氟-4- ((1-(3-氟-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S) -2- (3，5-二氟苯基)-2- ((5-氟-2- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-((5-氟-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S) -2- (4- ((4- ((1-(3，5- 二氟苯基)-2-轻乙基)氨基)-5-氟嘧P定~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺； (S) -2- (4- ((4- ((1-(3，5- 二氟苯基)-2-轻乙基)氨基)-5-氟嘧P定~2~基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-4-(3-(1-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)_2_羟乙基)-2-氟苯基)吗啉-3-酮； (S)-2-(2，5-二氟 苯基)-2-((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-((5-氯-2-((1-(2，2-二氟乙基)-1!1-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)-2_ (2-氟苯基)乙醇； (S)-2-((2-((1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)_5_甲基嘧啶_4_基)氨基)-2- (2, 5- 二氟苯基)乙醇； (S)-2-((2-((1-(2，2-二氟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)_5_甲基嘧啶_4_基)氨基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙醇； 2-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1Η-吡唑-4-基)氨基)_5_甲基嘧啶_4_基)氨基)-2- (2, 6- 二氟苯基)乙醇； 2-(4- ((4-((1-(2，6-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-甲基嘧啶_2_基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮； (S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)嘧啶_2_基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(3-溴苯基)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)乙醇； (S) -2- (3-溴-5-氟苯基)-2- ((5-氯-2- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-(3-溴苯基)-2-((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)乙醇； (S) -2- (3-溴-5-氟苯基)-2- ((5-氟-2- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；(S) -2- (3-溴苯基)-2- ((5-氯-2- ((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑_4_基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S) -2- (3-溴-5-氟苯基)-2- ((5-氯-2- ((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S) -2- (3-溴-5-氟苯基)-2- ((5-氟-2- ((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇； (S)-2-(4-((4-((1-(3-溴苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S)-2-(4-((4-((1-(3-溴苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S) -2- (4- ((4- ((1- (3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-氯嘧啶_2_基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺； (S) -2- (4- ((4- ((1- (3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-氟嘧啶_2_基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；和 2-(3-溴苯基)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶_4_基)氨基)乙醇。
32.权利要求1至31任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其是(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)_1Η_吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺:
33.权利要求1至31任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其是(S)-2- (4- ((5-氯-4- ((1-(2-氟苯基)-2-轻乙基)氨基)啼卩定~2~基)氨基-1H- P比唑-1-基)乙酰胺:
34.药物组合物，其包含权利要求1至33任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物以及药学上可接受的载体，任选地与一种或多种其他药物组合物组合。
35.用作药物的权利要求1至33任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物。
36.权利要求1至33任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，其用在治疗或预防与JAK相关的疾病或病症的方法中。
37.权利要求1至33任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，其用在治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性病症或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的方法中。
38.权利要求1至33任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，其用在治疗或预防增殖性疾病的方法中。
39.权利要求1至33任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物用于制备治疗或预防与JAK相关的疾病和病症的药物的用途。
40.用于治疗、控制、延迟或预防在需要的哺乳动物患者中一种或多种选自与JAK相关的疾病或病症的疾病的方法，其中该方法包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1至33任一项的化合物或其药`学上可接受的盐或同位素衍生物。
【文档编号】C07D403/12GK103781780SQ201280043720
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年7月24日 优先权日:2011年7月28日
【发明者】J.弗里曼, V.里德, G.阿迪森, N.拉姆斯登, J.E.斯坎隆, R.J.哈里森 申请人:赛尔佐姆有限公司