用于制造磺达肝素钠的有效和可扩缩方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于合成因子Xa抗凝剂磺达肝素和相关化合物的方法。另外，本发明涉及用于合成有用于合成磺达肝素和相关化合物的各种中间体的有效和可扩缩方法。
【专利说明】用于制造磺达肝素钠的有效和可扩缩方法 发明领域
[0001] 本发明涉及一种用于合成因子Xa抗凝剂磺达肝素和相关化合物的方法。另外，本 发明涉及用于合成有用于合成磺达肝素和相关化合物的各种中间体的有效和可扩缩方法。
[0002] 发明背景
[0003] 在美国专利号7, 468, 358中，磺达肝素钠被描述为"认为完全不含来自HIT-2诱 导的危险的仅有抗凝剂"。在Walenga等的Thromb. Res.，86(1)，1-36,1997中的用于开发 肝素戊糖的生物化学和药理学基本原理引用了目前批准的合成戊糖因子Xa抑制剂磺达肝 素钠。磺达肝素还被描述于 Walenga 等，Expert Opin. Investig. Drugs,第 11 卷，397-407, 2002 和 Bauer,Best Practice&Research Clinical Hematology,第 17 卷，第1 期，89-104， 2004 中。
[0004] 磺达肝素钠为氧上具有五个硫酸酯（0-硫酸化的部分）和氮上具有三个硫酸酯 (N-硫酸化的部分）的直链八硫酸化的戊糖（具有五个单糖单元的低聚糖）分子。另外，磺 达肝素在分子中含有未硫酸化的五个羟基和两个羧酸钠。在五个糖中，存在三个葡糖胺衍 生物和一个葡糖醛酸以及一个L-艾杜糖醛酸。如下所示，五个糖以交替的α糖基化键和 β糖基化键彼此连接。
[0005] 磺达肝素钠 [0006]
【权利要求】
1. 一种用于制备具有以下结构的磺达肝素钠的受保护的肝素戊糖前体的方法，
所述方法包括将具有以下结构的EDC三聚体
与具有以下结构的BA二聚体偶联的步骤
2. -种用于制备具有下式的EDC三聚体的方法，
其中所述EDC三聚体使用包括以下步骤的施密特糖基化来制备： (a)将具有以下结构的E单体
偶联至具有以下结构的DC结构单元
以获得具有以下结构的EDC前体
EDC-三聚体-CB ;以及 (b)将所述EDC前体转化为所述EDC三聚体。
3. -种用于制备具有下式的DC结构单元的方法，
其中所述DC结构单元由具有以下结构的1，6_脱水纤维二糖制备，
所述方法包括以下步骤中的至少四个： (a) 保护1，6_脱水纤维二糖以形成具有以下结构的CB1
(b) 使CB1甲苯磺酰化以形成具有以下结构的CB2
(c) 使CB2与碱反应以形成具有以下结构的CB3
(d) 保护CB3以形成具有以下结构的CB4
(e) 使CB4与叠氮化物反应以形成具有以下结构的CB5
(f) 使CB5乙酰化以形成具有以下结构的CB6
(g) 去保护CB6以形成具有以下结构的CB7
(h) 氧化CB7以形成具有以下结构的CB8
(i) 使CB8苄化以形成所述DC二聚体。
4. 如权利要求3所述的方法，其中所述方法包括来自步骤（a)-(i)的至少六个步骤。
5. 如权利要求3所述的方法，其中所述方法包括所有步骤（a)-(i)。
6. 如权利要求1所述的方法，其中所述BA二聚体使用施密特糖基化来制备，所述施密 特糖基化包括将具有以下结构的B单体，
其中Lev为乙酰丙酰基，Bn为苄基，Bz为苯甲酰基并且TCA为三氯乙酰亚胺酸酯，偶联 至具有以下结构的A单体
以形成所述BA二聚体的步骤。
7. -种用于制备具有下式的结构单元A(AMod5)的方法：
其中结构单元A由式IntAl的化合物制备 所述方法包括以下步骤：
(a) 环化式IntAl的化合物以形成式IntA2的化合物：
(b) 环氧化式IntA2的化合物以形成式IntA2a的化合物：
(c) 将式IntA2a的化合物转化为式IntA3的化合物：
(d) 将式IntA3的化合物转化为式IntA4的化合物：
(e) 将式IntA4的化合物转化为式单体A2的化合物：
(f) 将式单体A2的化合物转化为式AModl的化合物：
(g) 将式AModl的化合物转化为式AMod3的化合物：
(h) 将式AMod3的化合物转化为式AMod4的化合物：
(i) 将式AMod4的化合物转化为式AMod5的化合物：
以及 (j)使AMod5重结晶。
8. 如权利要求7所述的方法，其中所述AMod5基本上不含所述β-甲基糖苷。
9. 如权利要求1所述的方法，其中形成的所述受保护的肝素戊糖含有小于约1 %的所 述β -甲基糖苷。
10. 如权利要求1所述的方法，其中形成的所述受保护的肝素戊糖含有小于约0. 5%的 所述β-甲基糖苷。
11. 如权利要求1所述的方法，其中形成的所述受保护的肝素戊糖含有小于约0. 1%的 所述β-甲基糖苷。
12. 如权利要求1所述的方法，其中形成的所述受保护的肝素戊糖含有小于约0. 05% 的所述β-甲基糖苷。
13. 如权利要求1所述的方法，其中形成的所述受保护的肝素戊糖含有小于约0. 01 % 的所述β-甲基糖苷。
14. 一种制备式AMod3的单糖的方法，
所述方法包括去保护PMB、脱水开环、乙酰化和α -甲基糖基化式单体A2的化合物
15. -种纯化下式的单糖的方法，
所述方法包括使所述单糖从选自C5-C7烃的有机溶剂中结晶。
16. 如权利要求15所述的方法，其中所述溶剂为庚烷。
17. 如权利要求1所述的方法，其进一步包括将下式的化合物
转化为磺达肝素钠。
18.如权利要求2所述的方法，其进一步包括将下式的化合物
转化为磺达肝素钠。
【文档编号】C07H13/04GK104144938SQ201280071086
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2012年2月2日 优先权日:2012年2月2日
【发明者】帕亚尔·帕尔特·帕特尔, 马淳, 凯文·K·厄尔, 苏雷纳·纳吉 申请人:可靠生物医药公司