作为组蛋白脱乙酰酶8抑制剂的肉桂酸羟基酰胺的制作方法
【专利摘要】本文描述了抑制组蛋白脱乙酰酶8(HDAC8)活性的化合物以及含有此类化合物的药物组合物。本文还描述了单独以及与其他化合物联合使用此类HDAC8抑制剂用于治疗将受益于HDAC8活性的抑制的疾病或状况的方法。
【专利说明】作为组蛋白脱乙酰酶8抑制剂的肉桂酸羟基酰胺
相关申请
[0001]本申请要求2011年12月29日提交的、名称为“CINNAMIC ACID HYDROXYAMIDESAS INHIBITORS OF HI STONE DEACETYLASE 8” 的美国临时专利申请号 61/581，459 的权益，该临时申请通过引用全部并入本文。
【技术领域】
[0002]本发明描述了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及利用此类化合物抑制组蛋白脱乙酰酶8的活性的方法。
【背景技术】
[0003]组蛋白脱乙酰酶(HDAC)催化乙酰基从组蛋白上的脱除，组蛋白是在核小体中组织和调节染色质结构的蛋白质。染色质结合的组蛋白的HDAC介导的脱乙酰作用调控整个基因组中多种基因的表达。重要的是，HDAC已经与癌症以及其他健康状况相关联。迄今为止，已经描述了十一种主要的HDAC同种型(HDAC 1-11)。HDAC被分成两类。I类HDAC包括HDACl、HDAC2、HDAC3、HDAC8 和 HDAC11。II 类 HDAC 包括 HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10。具有同种型选择性的小分子HDAC抑制剂作为具有减弱的毒性的治疗剂和作为用于探索HDAC同种型生物学的工具是有用的。
【发明内容】
[0004]在一方面，本发明提供了取代的肉桂酸羟基酰胺化合物和其他HDAC8抑制剂、其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药以及药学上可接受的溶剂化物。在一些实施方案中，本文所述的化合物抑制HDAC8的活性。在一些实施方案中，本文所述的化合物用于治疗其中对HDAC8活性的抑制提供益处的哺乳动物。本文所述的化合物是HDAC8抑制剂。
[0005]在一方面，本文描述了具有式(I)结构的化合物:
【权利要求】
1.一种具有式I结构的化合物:
其中: R1和R2各自独立地是H、0Η、卤素或C1-C6烷基； L 和 La 各自独立地是键、O、S、NR3、-NR10C( = O)-R11, S( = O)、S( = 0)2、NHS(=0)2、-C1-C6亚烷基-、-C2-C6亚烯基-、-C2-C6亚炔基-、-C1-C6亚杂烷基-、-C1-C6亚烧基 _0-、-C1-C3 亚烷基-O-C1-C3 亚烷基-、-C1-C6 亚烷基-NR3-、-C1-C3 亚烷基-NR3-C1-C3 亚烷基-、-C1-C6 亚烷基-C ( = O) NR3-^-C1-C3 亚烷基-C ( = O) NR3-C1-C3 亚烷基-、-C1-C6 亚烧基-NR3C ( = O) -、-C1-C3 亚烷基-NR3C ( = O) -C1-C3 亚烷基-、-C1-C6 亚烷基-S-、-C1-C3 亚烧基-S-C1-C3 亚烷基-'-C1-C6 亚烷基-S ( = O) ->-C1-C3 亚烷基-S ( = O) -C1-C3 亚烷基X1-C6亚烷基 _S ( = O) 2-、-CfC3 亚烷基-S ( = O) 2_C「C3 亚烷基、-C ( = O)_ 或-C ( = O) -C1-C6 亚烷基; X是选自芳基、杂芳基、C3-Cltl环烷基和C2-Cltl杂环烷基的取代或未取代的基团；其中如果X是取代的，那么X是被选自以下的I个、2个、3个、4个或5个基团所取代的:卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、氨基C1-C6烷氧基、C1-C3烷基氨基C1-C3烷氧基、羟基C1-C3烷基氨基C1-C3烷氧基、C2-C8杂环烷基C1-C3烷氧基、C2-C8杂环烷基C1-C2烷基、-CN、-NO2、-⑶2R1C1、-c( = O)R11、-S-R11、-S( = 0)-Rn、_S( = O)2-Rn、-NRiciC(=0)-Rn、-C( = 0) N(R10)2,-S ( = 0) 2N(R10)2,-NR10S ( = 0)2-Rn、_0C( = 0) N(R10)2,-NR10C (=0) O-R11, -OC ( = 0) O-R11, -NHC ( = 0) NH-R11、-OC ( = 0)-Rn、-N(R10)2' -C1-C2 烷基 N (R10)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-Cltl杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
Y是 H 或选自 C1-C6 烷基、-CO2R10' -C( = O)R11, -NR10C( = O)-R11, -C( = O)N(R10)2,芳基、杂芳基、C3-C10环烷基和C2-Cltl杂环烷基的取代或未取代的基团；其中如果Y是取代的，那么Y是被选自以下的I个、2个、3个、4个或5个基团所取代的:卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、氨基C1-C6烷氧基、C1-C3烷基氨基C1-C3烷氧基、羟基C1-C3烷基氨基C1-C3烷氧基、C2-C8杂环烷基C1-C3烷氧基、C2-C8杂环烷基C1-C2烷基、-CN> -NO2> -CO2R10> -C (=O) R11, -S-R11、-S ( = O) -R11, -S ( = 0)2-Rn、-NR10C ( = O) -R11, -C ( = O) N (R10)2' -S (=O) 2N (R10)2,-NR10S ( = 0)2-Rn、-0C( = O) N (R10)2,-NR10C ( = O) O-R1 \-OC ( = O) O-R11^-NHC (=O) NH-R11、-OC ( = O) -R11、-N (Riq) 2、-C1-C2 烷基 N (Riq) 2、C1-C6 烷基、C1-C6 氟烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、c3-c8环烷基、取代或未取代的C2-Cltl杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基； R10是H或选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基X1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基和杂芳基的取代或未取代的基团； Rn是选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基和杂芳基的取代或未取代的基团；R3是H、C1-C6烷基、苯基或苄基； 或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物或药学上可接受的前药。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中L是O或S。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中X是取代或未取代的芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中芳基是苯基。
6.根据 权利要求5所述的化合物，其中苯基是被Cl、Br、I或F中的至少一个所取代的。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中苯基是被Cl、Br、I或F中的至少两个所取代的。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中苯基是被至少一个C1-C6烷基所取代的。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
11.根据权利要求5所述的化合物，其中苯基是被至少一个C1-C6烷氧基所取代的。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中C1-C6烷氧基选自甲氧基或乙氧基。
13.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中X是取代或未取代的杂芳基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中杂芳基是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、4-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、喷唑基、喷嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、噻吩并吡啶基和呋喃并吡啶基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中杂芳基是吡啶基。
16.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中X是取代或未取代的C3-Cltl环烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中C3-Cltl环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
18.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中X是取代或未取代的C2-Cltl杂环烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中C2-Cltl杂环烷基是喹嗪基、二氧杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻嗪基、四氢吡啶基、哌嗪基、噁嗪烷酮基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噁唑基、环氧乙烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、二氢噻吩基、咪唑烷酮基、吡咯烷酮基、二氢呋喃酮基、二氧杂环戊烷酮基、噻唑烷基、哌啶酮基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和四氢噻吩基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中C2-Cltl杂环烷基是哌啶基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中哌啶基是被-C02R1(1、-C(= O) R11或-C( = O)N(Rltl)2取代的。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中哌啶基是被_C(= O) R11取代的。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R11是取代或未取代的C1-C6烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基或异丙基。
26.根据权利要求22所述的化合物，其中R11是取代或未取代的芳基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中芳基是苯基基团。
28.根据权利要求22所述的化合物，其中R11是取代或未取代的杂芳基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中杂芳基是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、4-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、喷唑基、喷嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、噻吩并吡啶基和呋喃并吡啶基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中杂芳基是吡啶基或呋喃基。
31.一种化合物，其选自(E)-N-羟基-3-(2-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙烯酸胺、(E)-3-(2-(3-氟苯氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-(批啶-3-基氧基)苯基)丙烯酰胺、(E) -N-羟基-3- (2-(吡啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、(E) -N-羟基_3-(2-(4_甲氧基苯氧基)苯基)丙烯酸胺、(E)-3-(2-(3-氯苯氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E) -3- (2- (3,4- 二氯苯氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E) -N-羟基_3_ (2-(间甲苯氧基)苯基)丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-(对甲苯氧基)苯基)丙烯酰胺、(E) -3-(2-(4-氯苯氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(4-氟苯氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(S, E)-3-(2_(l-苯甲酰基哌啶-3-基氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(S，E)-3-(2-(1-乙酰基哌啶-3-基氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(S，E)-N-羟基-3-(2-(1-异丁酰基哌啶-3-基氧基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-(2-(1-(呋喃-2-羰基)哌啶-4-基氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-(1-异丁酰基哌啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-(2-(l-苯甲酰基哌啶-4-基氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-(2-(1-烟酰基哌啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、(R，E)-3-(2-(1-乙酰基哌唳-3-基氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(S, E)-3-(2-(l_(呋喃-2-擬基)哌唳_3_基氧基)苯基)-N-羟基丙烯酸胺、(R,E)-3-(2-(1-(呋喃-2-羰基)哌啶-3-基氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(R，E)_N_羟基-3-(2-(1-异丁酰基哌啶-3-基氧基)苯基)丙烯酰胺、(R，E)-3-(2-(1-苯甲酰基哌啶-3-基氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(R，E)-N-羟基-3-(2-(1-烟酰基哌啶-3-基氧基)苯基)丙烯酰胺、(S, E)-N_羟基-3-(2-(1-烟酰基哌唳-3-基氧基)苯基)丙烯酰胺、(E)-N-(4-(4-氟苯氧基)-3-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)烟酰胺、(E)-3-(5-乙酰氨基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3_(5-乙酰氨基-2-(3-氯苯氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-N-(4-(3-氯苯氧基)-3-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)烟酰胺、(E) -N- (4- (3-氟苯氧基)-3- (3-(羟基氨基)_3_氧代丙-1-烯基)苯基)烟酰胺、(E)-N-(4-(3,4-二氯苯氧基)-3-(3-(羟基氨基)-3_氧代丙_1_烯基)苯基)烟酰胺、(E) -3-(5-乙酰氨基-2-(3-氟苯氧基)苯基)-N-轻基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(4 -氟苯氧基)-5-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(3-氯苯氧基)-5-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(4-氟苯氧基)_5_ (吡啶-3-基甲基氨基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E) -3- (2- (3-氯苯氧基)-5-(吡唳-3-基甲基氨基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(3-氯苯氧基)-5-(批P定-2-基甲基氨基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(4-氟苯氧基)-5-(吡唳-2-基甲基氨基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(3-氟苯氧基)-5-(吡唳-3-基甲基氨基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E) -3- (2- (3,4- 二氯苯氧基)-5-(吡啶-3-基甲基氨基)苯基)_N_羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2_(3-氟苯氧基)-5-(吡唳-2-基甲基氨基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E) -3- (2- (3,4- 二氯苯氧基)-5-(吡啶~2~基甲基氨基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(3-氯苯氧基)-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-N_羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(3-氯苯氧基)-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(3-氯苯氧基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)_N_羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(3-氯苯氧基)-4-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(3-氯苯氧基)-4_ (2-甲氧 基乙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(3-氟苯氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(4-(2-乙酰氨基乙氧基)-2-(3-氯苯氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(3-氟苯氧基)-4-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)苯基)-N_羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(3-氟苯氧基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(4-氟苯氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(4-氟苯氧基)-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(4-氟苯氧基)-4-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E) -3- (4- (2-乙酰氨基乙氧基)-2- (4-氟苯氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(4-氟苯氧基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)_N_羟基丙烯酸胺、(E)-3-(2-(3,4- 二氯苯氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(4-(2-乙酰氨基乙氧基)-2-(3,4-二氯苯氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(3，4-二氯苯氧基)-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、(E)-3-(2-(3，4- 二氯苯氧基)-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)_N_羟基丙烯酰胺；其活性代谢物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物或药学上可接受的前药。
32.—种药物组合物，其包含(a)根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物或其活性代谢物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物或药学上可接受的前药，以及(b)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制为用于静脉内注射、皮下注射、口服给药、吸入、经鼻给药、局部给药、经眼给药或经耳给药。
34.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、喷鼻剂、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散体、悬浮液、溶液、乳剂、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
35.一种在有需要的哺乳动物中治疗T细胞淋巴瘤或白血病的方法，其包括对该哺乳动物施用含有治疗有效量的权利要求1-31的化合物的药物组合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其进一步包括向哺乳动物施用第二治疗剂，该第二治疗剂选自阿巴瑞克、阿地白介素、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维a酸、别嘌醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、白消安、卡芦睾酮、卡培他滨、卡钼、卡莫司汀、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺钼、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α、达沙替尼、柔红霉素脂质体、柔红霉素、柔红霉素、地西他滨、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星、多柔比星脂质体、丙酸屈他雄酮、表柔比星、表柔比星、依泊汀α、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素a 2a、干扰素a _2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、氮芥、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利钼、紫杉醇、紫杉醇、紫杉醇蛋白质结合颗粒、帕利夫明、帕米膦酸盐、帕尼单抗、培加酶、培门冬酶、培非司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊澳烷、普卡霉素，光辉霉素、口卜吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、沙格司亭、沙格司亭、索拉非尼、链佐星、马来酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替哌、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、托西莫单抗/1-131托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏林司他、唑来膦酸盐和唑来膦酸。
37.根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物，其用于治疗哺乳动物中的T细胞淋巴瘤或白血病。
38.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物T细胞淋巴瘤或白血病的药物中的用途。
39.一种治疗哺乳动物中由白介素-1 β (IL-1b)或IL-18介导的疾病或状况的方法，其包括向该哺乳动物施用 治疗有效量的权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病或状况是选自骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、痛风、假痛风、幼年型关节炎、斯蒂尔病、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮(SLE)、Henoch- Sdidnkin紫癜、牛皮癣关节炎、反应性关节炎(莱特尔综合征)、血色素沉着病、肝炎、韦格纳肉茅肿病、家族性地中海热(FMF)、HIDS(高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征)、TRAPS(TNF_a受体相关的周期性发热综合征)、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、回归热、贫血、白细胞增多、哮喘、慢性阻塞性肺病及肌痛。
41.根据权利要求40所述的方法，其进一步包括向哺乳动物施用第二治疗剂，该第二治疗剂选自他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、氨甲蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、硫嘌呤、麦考酚酯或FTY720、强的松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛留酮、阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、胆碱水杨酸镁、水杨酸胆碱、胆碱水杨酸镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、纳布美通、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯芬那酸盐、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、批罗昔康、美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔、芦米考昔、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398、来氟米特、硫化葡糖金、硫代苹果酸金、金诺分、柳氮磺胺吡唆、羟基氯喹、米诺环素、英利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-Y、白介素-2、变态反应疫苗、抗组胺药、抗白三烯、β -激动剂、茶碱及抗胆碱能药。
42.根据权利要求1-31中的任一项所述的化合物，其用于治疗哺乳动物中由白介素-1 β (IL-1b)或IL-18介导的疾病或状况。
43.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物中由白介素-1β (IL-1b)或IL-18介导的疾病或状况的药物中的用途。
【文档编号】C07C235/34GK104136410SQ201280070962
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2012年12月19日 优先权日:2011年12月29日
【发明者】E·维尔纳, 陈伟, S·巴拉苏布拉马尼安 申请人:药品循环公司