专利名称：外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途。
背景技术：
紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药。紫草可分为硬紫草(又名东北紫草，Lithospermum erythrohizon)和软紫草(又名新疆紫草,A.euchroma Johnst)。硬紫草中的主要有效成分为紫草素及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁及其衍生物。紫草素和阿卡宁互为对映异构体，已经被证实均具有抗炎、促进伤口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲状腺亢进、抗免疫低下、降血糖、保肝护肝等多种生物活性。近年来，紫草素、阿卡宁及其消旋体衍生物的抗肿瘤活性研究引人关注，以其为先导化合物开发抗肿瘤新药的研究具有显著意义。现有文献报道的紫草素衍生物的合成，大多在保留紫草素萘茜母核的(5，8_ 二羟基-1，4-萘醌)基础上，对其侧链羟基进行结构改造(中国专利，公开号:CN1420111，CNl112363);我们之前通过对萘茜母核氧进行结构修饰，发明了萘茜母核氧烷基化、酰基化的紫草素衍生物(中国专利，申请号:201010046435.2,201010209926.3,201210021929.3，201210065488.7)。我们在对其侧链羟基结构修饰及萘茜母核羟基甲基化基础上，使羰基成肟，合成了一系列外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物。药理结果显示，该类化合物具有较好的抗肿瘤活性，具有良好的新药开发前景。
发明内容
本发明在以外消旋体1，4，5，8-0_四甲基紫草素为原料的基础上，完成了萘茜母核羟基甲基化、羰基成肟的结构修饰，提供了一种外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途。本发明的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，药理结果显示具有较好的抗肿瘤活性。本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的:第一方面，本发明涉及一种外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其结构式如式(I)或(II)所示:
权利要求
1.一种外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其结构式如式(I)或(II)所示:
2.根据权利要求1所述的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其特征在于,R1为甲基、异丙基、2-轻基-2_甲基丙基、苯基、2-氣苯基、4-氣苯基、1-甲基乙稀基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-噻吩基、4-硝基苯基或2-吡啶基；R2为氢、甲基、乙基或异戊基。
3.—种如权利要求1所述的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: A、以对二甲氨基吡啶为催化剂，在二环己基碳二亚胺存在的条件下，外消旋体1，4，5，8-0-四甲基紫草素与羧酸发生侧链羟基上的酯化反应，生成酯衍生物； 或以无水N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在钠氢存在的条件下，外消旋体I，4，5，8-0-四甲基紫草素与卤代烃发生侧链羟基上的醚化反应，生成醚衍生物； B、所述酯衍生物或醚衍生物与硝酸铈胺发生氧化反应，所得氧化产物在无水吡啶存在的条件下与盐酸羟胺缩合，即得所述外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯衍生物或醚衍生物。
4.根据权利要求3所述的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述外消旋体1，4，5，8-0-四甲基紫草素、DCC、羧酸的摩尔比为1: 1.5: 1.2 1: 5: 2;所述外消旋体1，4，5，8-0-四甲基紫草素、钠氢、卤代烃的摩尔比为1: 2: 1.2 1: 5: 4。
5.根据权利要求3所述的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，其特征在于，步骤B中，所述酯衍生物或醚衍生物与CAN的摩尔比为1: 3 1: 8;所述酯衍生物或醚衍生物的氧化产物、盐酸羟胺、无水吡啶的摩尔比为1: 2.2: 2.5 1:4:6。
6.一种如权利要求1所述的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途。其结构式如式(I)或(II)所示其中，R1为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H；R2为1～6个碳原子的烷烃或H。本发明化合物的制备具有原料易得，制备方法简便，收率较高等优点；所制得的外消旋体紫草素衍生物，实现了紫草素萘茜母核羟基甲基及羰基肟化，结构新颖；同时，体外抗肿瘤活性实验结果表明，该化合物抗肿瘤活性较好。
文档编号C07C251/46GK103145583SQ201310044118
公开日2013年6月12日 申请日期2013年2月4日 优先权日2013年2月4日
发明者李绍顺, 王汝冰, 丁静, 张旭 申请人:上海交通大学