专利名称：药物中间体3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体领域，特别涉及一种药物中间体3- [ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备方法。
背景技术：
3- [ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物I)是制备达比加群酯的关键中间体。达比加群酯(英文名称Dabigatranetexilate,化合物II)是一种新型的直接凝血酶抑制剂。此药是由德国勃林格殷格翰公司开，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。
权利要求
1.一种3-[ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备方法，其特征在于，氮气保护下，以3-[ (3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯为原料，有机溶剂中，以无机盐为催化剂，以硼氢化钠为还原剂，在常压下反应，经淬灭后，提取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶，得到所述3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯； 所述制备方法的反应式如下所示:
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)氮气保护下，将3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯溶于有机溶剂中； (2)向步骤(I)得到的反应液中加入无机盐水溶液； (3)在-40-20°C下，分批加入硼氢化钠； (4)温度缓慢升至10-50°C并保持反应； (5)待反应完成后，用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用第一溶剂提取，洗涤，干燥，浓缩，用第二溶剂重结晶，得到产物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氧六环；所述有机溶剂用量为3-5L/mol3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机盐为硫酸铜、五水硫酸铜、含结晶水的硫酸铜；所述无机盐水溶液质量分数为4% -20% ;所述无机盐用量为0.01-0.lkg/lkg3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硼氢化钠用量为l-4mol/mol3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述提取、洗涤、干燥、浓缩步骤所采用的第一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或氯仿。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶步骤所采用的第二溶剂为乙酸乙酯、乙醇、石油醚、水、异丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇之一种或任意两种以上的组口 ο
全文摘要
本发明公开了一种药物中间体3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的制备方法，在氮气保护下，以3-[(3-硝基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯为原料，在有机溶剂中，以无机盐为催化剂，以硼氢化钠为还原剂，在常压下反应，经淬灭、过滤、干燥、重结晶，得到目标产物。本发明制备方法可在常压下进行，大大缩短反应时间，降低设备要求，摒弃使用有毒重金属，对环境友好，生产安全性高。
文档编号C07D213/74GK103242226SQ20131014153
公开日2013年8月14日 申请日期2013年4月22日 优先权日2013年4月22日
发明者胡文浩, 何维杰, 王永辉, 贾世琨, 刘顺英, 甘明华 申请人:华东师范大学